《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》在《中华医学杂志》发布2016年11月29日,《中华医学杂志》正式发表了《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》,该指南由中国系统性淀粉样变性协作组组织编写,为规范我国系统性轻链型淀粉样变性的诊断和治疗提供了指导。该指南由南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心刘志红院士领导的中国系统性淀粉样变性协作组组织编写。近年来,随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧,AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势,此类患者临床表现为多器官受累,病情重,进展快,治疗困难,病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南,其中以英国血液病学会标准委员会制定的AL型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的AL型淀粉样变性治疗指南最具代表性。中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上,结合国内临床实践,制定了本指南。南京总医院国家肾脏疾病临床研究中心在国内率先开展了系统性轻链型淀粉样变性的专病门诊及病房,经过多年的研究,已形成完善的系统性轻链型淀粉样变性的诊断及治疗体系。每年新诊断的系统性轻链型淀粉样变性近200例,每年接受自体干细胞移植治疗的患者近40例,移植数量及效果均处于全国领先水平。目前我科淀粉样变性专病门诊随访系统性淀粉样变性患者近1000例,对此类患者的诊治积累了丰富的临床经验。以下内容为指南全文:淀粉样变性(amyloidosis)是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质,造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病,可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。其中系统性轻链型(AL型)淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧,AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势[1]。此类患者临床表现为多器官受累,病情重,进展快,治疗困难,病死率高。目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。近年来国际上陆续发表了一些关于本病的诊治指南,其中以英国血液病学会标准委员会制定的AL型淀粉样变性诊治指南和美国梅奥诊所制定的AL型淀粉样变性治疗指南最具代表性。中国系统性淀粉样变性协作组在借鉴上述国际指南的基础上,结合国内临床实践,制定了本指南。 一、疾病定义及分类1. 定义:AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,并沉积于组织器官,造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病,主要与克隆性浆细胞异常增殖有关,少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。淀粉样蛋白具有如下特点:刚果红染色呈砖红色,偏振光显微镜下呈现出苹果绿色双折光;电镜下表现为直径8~14 nm、 无分支、排列紊乱的纤维丝状结构;X线衍射显微镜下可见其β片层结构[2]。2. 分类:淀粉样蛋白种类繁多,目前已发现的淀粉样蛋白有30余种[3]。依据淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型,可将淀粉样变性分为AL 型淀粉样变性、淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型见表1[4]。表1 淀粉样变性的主要类型疾病种类前体蛋白(淀粉样蛋白)分布受累组织或器官AL型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白轻链(AL)系统性或局限性肾、心脏、胃肠道、肝、脾、神经组织、软组织、甲状腺、肾上腺AH型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白重链(AH)系统性或局限性罕见,少数报道病例以肾损害为主AA型淀粉样变性血清淀粉样A蛋白(SAA)系统性肾、肝、胃肠道、脾、自主神经系统、甲状腺纤维蛋白原Aα淀粉样变性(遗传性)突变的纤维蛋白原Aα链(AFib)系统性肾、肝、脾、高血压常见,肾损害以肾小球为主载脂蛋白AⅠ淀粉样变性(遗传性)突变的载脂蛋白AⅠ(AapoAⅠ)系统性肾(间质沉积为主)、肝、心脏、皮肤、喉载脂蛋白AⅡ淀粉样变性(遗传性)突变的载脂蛋白AⅡ(AapoAⅡ)系统性肾(间质沉积为主)、肝、脾、肺溶菌酶型淀粉样变性(遗传性)突变的溶菌酶突变体(ALys)系统性肾、肝、脾、胃肠道、淋巴结甲状腺激素结合蛋白淀粉样变性(遗传性)突变的甲状腺激素结合蛋白(ATTR)系统性周围神经系统、心脏、玻璃体浑浊,肾受累不典型芬兰裔淀粉样变性(遗传性)突变的凝溶胶蛋白(AGel)系统性脑神经、角膜格子样营养不良脑血管淀粉样变性(遗传性)突变的胱抑素C(ACys)系统性脑血管为主,亦可见于皮肤、淋巴结、脾、睾丸、下颌下腺和肾上腺皮质老年性系统性淀粉样变性野生型甲状腺转运蛋白(ATTR)系统性心脏、软组织白细胞趋化因子-2淀粉样变性白细胞趋化因子-2(ALECT2)局限性肾二、诊断标准1. 临床表现:如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能:(1)中老年患者;(2)出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征,蛋白尿以白蛋白尿为其特点;(3)多不伴血尿;(4)易出现低血压尤其是体位性低血压,或既往高血压而近期血压正常或偏低;(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征;(6)肾体积增大,即使慢性肾功能衰竭终末期,肾体积也无明显缩小;(7)左心室肥厚,不伴高血压或左心室高电压;(8)不明原因N端脑钠肽前体(N-terminal B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)升高。此外,非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。2. 组织学诊断标准:AL型淀粉样变性组织病理诊断如下:(1)刚果红染色阳性,高锰酸钾预处理后仍为阳性,在偏振光下呈苹果绿色双折光;(2)免疫球蛋白游离轻链(κ、λ)抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性;(3)电镜下可见细纤维状结构,无分支,僵硬,排列紊乱。活检部位的选择:可以从出现症状的组织(如肾)中或容易取得的组织(如皮下脂肪、骨髓、唾液腺)中取得诊断性活检样本。从有症状的器官中取得的活检样本的诊断阳性率高于从易得组织中取得的样本。腹部脂肪抽吸是获取组织行刚果红染色最简单易行的方法,但阴性结果并不能排除淀粉样变性。有症状的器官活检的阳性率> 95%,脂肪为75%~80%,而骨髓仅为50%~65%[5]。国内有研究数据表明,联合皮肤脂肪和直肠黏膜活检,诊断AL型淀粉样变性的阳性率与肾活检一致,在有肾活检禁忌的患者中可考虑上述部位的活检[6]。3. 疾病分型及分期:根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型,可将AL型淀粉样变性分为λ轻链型和κ轻链型。临床上以λ轻链型为主,λ轻链型约占AL型淀粉样变性的80%。κ轻链型患者更容易出现肝受累,肾功能不全患者的比例也更高[7]。对疾病进行分期有助于患者的预后。目前常用的分期系统有美国梅奥分期系统和肾脏分期系统(表5)。梅奥分期系统主要基于肌钙蛋白T(troponin T, TnT)及NT-proBNP 2种心肌标志物,2012年修订版中又增加了血清受累轻链和非受累轻链差值(difference between the involved and uninvolved light chain,dFLC)。梅奥分期系统目前已在临床中广泛使用。肾分期系统有助于判断患者进展至终末期肾功能衰竭的风险。4. 判断器官受累的标准:AL型淀粉样变性的主要器官受累诊断标准见表2。规范的AL型淀粉样变性的诊断应包括轻链类型、疾病分期和受累器官等信息。表2 AL型淀粉样变性器官受累诊断标准[8]受累器官诊断标准肾24 h尿蛋白定量 > 0.5 g/d,以白蛋白为主心脏心脏超声平均心室壁厚度>12 mm,排除其他心脏疾病;或在没有肾功能不全及心房颤动时NT-proBNP>332 ng/L肝无心衰时肝上下径(肝叩诊时锁骨中线上量得的肝上界到肝下界的距离)>15 cm,或碱性磷酸酶大于正常值上限的1.5倍神经系统外周神经:临床出现对称性的双下肢感觉运动神经病变自主神经:胃排空障碍,假性梗阻,非器官浸润导致的排泄功能紊乱胃肠道直接活检证实并有相关症状肺直接活检证实并有相关症状;影像学提示肺间质病变软组织舌增大,关节病变、跛行、皮肤病变、肌病(活检或假性肥大)、淋巴结、腕管综合征三、实验室检查项目AL型淀粉样变性是一种全身系统性疾病,必须对患者进行全面的评价(表3)。其中必查项目为所有AL型淀粉样变性患者需接受的检查项目,选查项目为根据AL型淀粉样变性患者病情特点而选择进行。表3 AL型淀粉样变性的检查项目项目具体内容必查项目 血液检查血常规、肝肾功能(包括白蛋白、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、胆红素、肌酐、尿酸)、电解质、凝血功能、血清蛋白电泳(包括M蛋白含量)、免疫固定电泳、血清免疫球蛋白定量、肌钙蛋白、NT-proBNP、血清游离轻链 尿液检查尿常规、尿蛋白定量、尿免疫固定电泳、24 h尿轻链 骨髓检查骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检(刚果红染色)、骨髓免疫组化(建议应包括针对如下分子的抗体:CD5、CDl9、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CDl38、κ轻链、λ轻链) 组织病理刚果红染色及偏振光检查、淀粉样变性分型相关检查 影像学检查胸部X线平片、头颅及骨盆X线平片 其他心电图、心脏超声、腹部超声选查项目 血液检查Ⅹ因子水平、血栓弹力图、β-2微球蛋白 骨髓检查流式细胞术及荧光原位杂交检查 影像学检查CT检查、心脏MRI检查、PET-CT 其他24 h动态心电图、神经肌电图、质谱分析、血清淀粉样蛋白P物质扫描、免疫电镜四、疾病危险分层及预后判断随着化疗方案的改进和支持治疗水平的提高,AL型淀粉样变性患者的中位生存期已从20世纪90年代的1~2年延长至5年以上[3]。明确诊断后,只有5%~30%的AL型淀粉样变性患者生存期≥10年。过去40年中,患者在确诊12个月内的病死率在30%~40%,此部分最严重的患者的总体生存期(overall survival,OS)提高幅度有限。目前发现与AL型淀粉样变性患者预后相关的危险因素可分为两类:一类与靶器官损伤有关,另一类与浆细胞病变相关,具体指标见表4。表4 AL型淀粉样变性预后相关的因素[9]项目靶器官损伤浆细胞负荷/生物学预后相关因素NT-proBNP,肌钙蛋白血清FLC水平PS,NYHA分级,运动性晕厥浆细胞负荷收缩压<100 mmHg细胞遗传学特点碱性磷酸酶,胆红素,吸收不良血液学缓解情况eGFR<50ml·min-1·(1.73 m2)-1,尿蛋白>5 g/24 h注:PS:体能状态;NYHA:纽约心脏病学会; eGFR:估算的肾小球滤过率;FLC:游离轻链;1 mmHg=0.133 kPaAL型淀粉样变性的预后差异很大,在众多的预后标志物中,心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官[10]。目前将可溶性心脏生物标志物作为AL型淀粉样变性患者分期的方法已得到广泛认可。最常用的生物标记物包括TnT和NT-proBNP。肌钙蛋白I(TnI)、B型钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)和高敏感性TnT也有确切的预后价值[11-20]。目前临床常用的分级系统见表5,其中梅奥分期系统临床应用最广,建议临床优先使用梅奥2012分级系统。欧洲分期系统对梅奥Ⅲ期患者进行了区分,其中Ⅲc期的患者可能在几周内死亡,临床应加以重视。肾脏受累对患者的生存影响小于心脏,但对生存质量及治疗方案的选择有重要影响,根据肾小球滤过率和尿蛋白水平建立的肾脏分期系统可以判断肾脏预后[21][12,21-24]。 表5 AL型淀粉样变性的分期系统分期系统标志物及阈值分期预后标准梅奥分期[12](1)NT-proBNP >332 ng/L(2)TnT>0.035 μg/L或TnI>0.01g/L)Ⅰ期:指标均低于阈值Ⅱ期:1个指标高于阈值Ⅲ期:2个指标均高于阈值Ⅰ期:中位生存期≥26个月 Ⅱ期:中位生存期11~49个月Ⅲ期:中位生存期4~6个月严重心脏受累患者的欧洲分期[22]梅奥Ⅲ期患者增加:(1)收缩压<100 mmHg(2)NT-proBNP>8 500 ng/L Ⅲa期:没有高危因素Ⅲb期:有1个高危因素Ⅲc期:有2个高危因素Ⅲa期:中位生存期26个月Ⅲb期:中位生存期6个月Ⅲc期:中位生存期3个月梅奥分期修订版[23](1)NT-proBNP >1800 ng/L(2)TnT > 0.025 μg/L(3)dFLC > 180 mg/LⅠ期:指标均低于阈值;Ⅱ期:1个指标高于阈值Ⅲ期:2个指标高于阈值Ⅳ期:3个指标均高于阈值Ⅰ期:中位生存期94个月Ⅱ期:中位生存期40个月Ⅲ期:中位生存期14个月Ⅳ期:中位生存期6个月肾分期[24](1)eGFR < 50 ml·min-1·(1.73 m2)-1(2)尿蛋白 > 5 g/24 hⅠ期:eGFR高于同时尿蛋白低于阈值Ⅱ期:eGFR低于或尿蛋白高于阈值Ⅲ期:eGFR低于同时尿蛋白高于阈值Ⅰ期:2年内进展至透析的风险为0~3% Ⅱ期:2年内进展至透析的风险为11%~25%Ⅲ期:2年内进展至透析的风险为60%~75%五、鉴别诊断AL型淀粉样变性需与两类疾病鉴别:一类是其他类型的淀粉样变性,另一类是其他可出现M蛋白的疾病。需鉴别的其他类型淀粉样变性主要有AA型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性和局部AL型淀粉样变性。遗传性淀粉样变性种类较多,需要借助基因分析来进一步确诊,常见基因有TTR、FGA、LYZ、APOA1、APOA2、GSN、CST3和B2M等。如常规方法对淀粉样变性的分型仍有困难,可采用激光显微切割联合质谱分析的方法,能够在绝大部分情况下准确判断淀粉样物质的类型[25]。淀粉样变性的诊断流程见图1。病理活检证实淀粉样蛋白沉积淀粉样物质分型:·免疫组化或免疫荧光·免疫电镜·质谱分析器官受累评估:·心脏·心电图·超声心动图·NT-pro BNP·肌钙蛋白·肾·尿常规·肾功能·蛋白尿定量·肝·肝功能·软组织·查体·神经系统·查体·神经传导·自主神经功能检测影像学检查可能累及部位:·SAP扫描·心脏MRI/超声心动图·CT/MRI(淋巴结肿大或怀疑部位)背景疾病搜索:·肿大淋巴结·血、尿单克隆免疫球蛋白·血清游离轻链·骨髓涂片及活检·骨骼检查·慢性炎症性疾病和感染性疾病病史·家族史怀疑遗传性淀粉样变性行相关基因检测需鉴别的可出现M蛋白的疾病包括:意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonal gammaopathy of undetermined significance,MGUS)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia,WM)、IgM型MGUS、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(reactive plasmacytosis,RP)、浆母细胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL)等。对于MM和MGUS患者,应警惕合并AL型淀粉样变性的可能,约10%~20%的MM患者可合并AL型淀粉样变性。图1 AL淀粉样变的诊断流程图[26]六、AL型淀粉样变性的治疗(一)治疗原则淀粉样变性的治疗途径主要有以下3种:最常见也最有效的治疗是通过干扰前体蛋白产生,从而阻止淀粉样纤维丝的形成和淀粉样蛋白的产生和沉积;第2种治疗途径是稳定前体蛋白的天然结构,从而阻止其转变成错折叠的蛋白;第3种途径则直接以淀粉样沉积物为靶标,通过破坏淀粉样蛋白纤维的结构稳定性使其不能继续维持β折叠构象。目前临床治疗的方法主要针对第1种途径。对于AL型淀粉样变性的治疗,主要是对恶性单克隆浆细胞的清除。(二)开始治疗的指征 对AL型淀粉样变性患者开始治疗的时机选择目前尚缺乏相关的循证依据。但有随机临床试验提示,与不接受任何治疗或治疗无效的患者相比,化疗患者临床症状得以改善且存活时间得以延长[27-30]。病情严重程度未确定的MGUS患者不要求立即化疗。对于这些患者,可每3个月随访1次,检查指标包括血清FLC、碱性磷酸酶、肌钙蛋白、NT-proBNP、血肌酐和尿蛋白。一旦发现器官受累的证据,应立即开始治疗。(三)AL型淀粉样变性的化疗方案AL型淀粉样变性化疗的目的是尽快达到一个充分、长期的血液学缓解,同时尽量减小治疗的不良反应,降低治疗相关死亡率。无论是对于新诊断的还是复发/难治的AL型淀粉样变性患者,包括硼替佐米、来那度胺和沙利度胺等新药的方案都表现出了一定的疗效,而以马法兰为主的方案在临床中也有其应用价值。 1. 硼替佐米为主的化疗方案:硼替佐米在AL型淀粉样变性中已得到了广泛的应用。含硼替佐米的方案可作为新确诊患者和复发患者的一线治疗方案。硼替佐米联合地塞米松(BD)和环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松(CyBorD)是临床最常用的两种方案。心脏严重受累的患者(Ⅲ期)应从小剂量开始应用硼替佐米并行心电监护,若能耐受则逐渐加量。对于Ⅲ~Ⅳ级神经病变的患者,应避免使用硼替佐米。推荐皮下注射硼替佐米以减轻毒性;但为了保证充分的吸收,对于严重的水钠潴留患者可给予静脉注射。一项前瞻性临床试验(CAN2007)评价了硼替佐米单药的疗效和安全性[31-33]。该研究评价了每周给药2次的方案(每21天的第1、4、8和11天)和每周1次给药方案(每35天的第1、8、15和22天)的差异,2组的血液学缓解率分别为67%和68%,但每周1次给药具有更高的完全缓解(complete remission,CR)率,同时毒性更小,患者的中位总体生存率为63个月。一项针对94例以复发或难治性为主的AL型淀粉样变性患者的研究发现,总体血液学缓解率为72%,CR率为25%,器官缓解率为30%,1年总体生存率为76% [34]。在欧洲的一个回顾性研究中,对230例患者进行CyBorD治疗,总体缓解率为60%,23%的患者达到CR[35]。其中,对于NT-proBNP≥8 500 ng/L的患者,尽管血液学缓解率达到42%,CR率为14%,但66%的患者在12个月内死亡,39%虽然获得血液学缓解但仍然发生心脏进展。另一项研究比较了CyBorD方案与环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)方案[36]。研究中,若3个疗程后dFLC下降未达90%则改变治疗方案。与CyBorD组相比,CTD组患者更换方案的比例更高,除1例外所有CTD组患者都接受了含硼替佐米的方案作为二线治疗。CyBorD组和CTD组的总体缓解率分别为71%和80%(P=0.32),CR率分别为40.5%和24.6% (P=0.046),1年总体生存率分别为65%和67%(P=0.87),中位无进展生存期分别为28.0个月和14.0个月(P=0.04)。国内一组72例患者的回顾性研究显示,BD方案治疗累及肾的AL型淀粉样变性的血液学缓解率为75%,其中45%的患者达到完全缓解,中位缓解时间为2个月,患者1年及2年的总体生存率分别为83%和76%[37]。2. 来那度胺为主的化疗方案:来那度胺治疗AL型淀粉样变性有一定的疗效,但毒性较明显。主要的不良反应为血细胞减少、疲劳、抽搐和皮疹,治疗过程中有86%的患者发生3级或以上的不良反应,因此推荐的起始剂量是15 mg/d。对于复发的患者,来那度胺+地塞米松方案也有疗效,但即使从15 mg/d起始,也有50%的患者发生3级或以上的不良反应。对神经系统受累的患者,可选择含来那度胺的方案作为一线方案。来那度胺+地塞米松治疗的患者中,总体血液学缓解率为38%~47%,其中5%~16%达到CR,中位总体生存率的范围为1~2年。来那度胺+环磷酰胺+地塞米松方案的研究结果显示,该方案的血液学缓解率约60%,CR率仅为5%~11%,患者的中位总体生存率为17~38个月[38-40]。3. 沙利度胺为主的化疗方案:在使用含沙利度胺的方案时需警惕治疗相关的毒性。建议以50 mg/d开始使用,如能耐受再缓慢加量。基于沙利度胺的方案包括沙利度胺+地塞米松(TD)、CTD等。一项采用TD方案治疗31例患者的研究中,48%的患者达到血液学缓解,26%达到器官缓解,中位缓解时间为3.6个月[41]。在CTD方案的前瞻性研究中[42],65例患者中74%达到血液学缓解,其中21%为CR。中位随访22个月后,从治疗开始的中位总体生存率为41个月。4. 马法兰为主的化疗方案:在新药时代,马法兰+泼尼松(MP)方案已不再是最优方案。但地塞米松代替泼尼松后缓解率和总体生存率有明显提高[43]。Palladini等[43]报道了他们在不符合移植标准的患者中的MDex(马法兰+地塞米松)治疗经验。血液学缓解率为67%,其中CR为33%,器官缓解率为48%。这些患者的中位总体生存率为5.1年,无进展生存期为3.8年。MDex的价值在一个前瞻性随机试验中得到进一步确认,试验将100例患者随机分配至自体干细胞移植组,或MDex组。结果显示MDex组的中位生存期为57个月,而对照组仅有22个月[44]。(四)自体外周血造血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation,APBSCT)APBSCT在AL型淀粉样变性中有着确切的疗效。对于初治的患者,首先要评估患者是否适合行APBSCT治疗,符合条件的患者应将APBSCT作为患者的一线治疗方案。在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了匹配的队列研究中,移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% 和71%,81% 和55%,77% 和41%[45]。而随着支持治疗水平的提高,APBSCT的疗效也越来越好。国际血液与骨髓移植登记中心总结了1 532例AL型淀粉样变性患者行APBSCT治疗的结果,发现1995—2000年、2001—2006年和2007—2012年3个研究周期中,移植相关死亡率(transplant related mortality, TRM)分别从20%下降到11%再降到5%。研究周期2001—2006年间患者APBSCT治疗后5年总体生存率为61%,而2007—2012年间的5年总体生存率达到了77%[46]。1. APBSCT的移植标准:应根据患者肌钙蛋白水平、血压、肾功能和生理年龄选择APBSCT候选患者。适合移植的患者条件包括:年龄≤70岁,体能状态评分(ECOG)≤2,TnT<< span="">0.06 μg/L,收缩压 ≥ 90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),eGFR ≥ 30 ml·min-1·(1.73 m2)-1(不含长期透析患者),心功能NYHA分级1~2级,严重受累重要器官(肝、心脏、肾或自主神经)≤2个[9]。禁忌证包括:TnT > 0.06 ng/mL;严重的自主神经病变;淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血;严重的肾功能不全;年龄>70岁;反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出;ECOG评分>2[47]。2. 移植前诱导治疗:不普遍推荐骨髓浆细胞比例<10%< span="">的患者(无MM的AL型淀粉样变性)在APBSCT前进行诱导治疗。推荐骨髓浆细胞比例≥10%的患者在APBSCT前进行诱导治疗。国内研究发现,对于进行2个疗程的硼替佐米+地塞米松(BD)诱导治疗联合APBSCT和仅进行APBSCT的患者,1年内达到CR的比例分别为65%和36%,2年总体生存率分别为95%和69%,2年无进展生存率分别为81%和51%,结果表明BD方案的诱导治疗可以改善患者的预后[48]。一项前瞻性试验随机分配患者在ASCT前进行2个疗程的口服马法兰+泼尼松(MP)治疗或直接进行APBSCT,中位随访45个月后,2组间总体生存率差异无统计学意义[49]。同样,一项Ⅱ期临床试验表明APBSCT前进行长春新碱+多柔比星+地塞米松化疗2~6个疗程并不能提高血液学缓解率[50]。3. 移植后巩固和维持治疗:血液学达CR的患者APBSCT后可不予巩固维持治疗。如果患者在APBSCT后100 d内或非ASCT疗法4个疗程后未达到理想的部分缓解以上疗效,应当进行巩固治疗。不推荐临床试验之外的ASCT后维持治疗。现阶段有2项试验对APBSCT后未达到CR的患者进行巩固性治疗。一项采用的是TD方案[51],另一项采用的是BD方案[52]。第1项试验中31例患者进入巩固治疗,其中52%完成9个月的治疗,42%达到较好的血液学缓解。总体血液学缓解率为71%(36% CR),44%达到器官缓解。第2项试验中有17例患者接受了巩固性BD方案治疗,其中74%达到CR,58%达到器官缓解。4. 血液透析患者的APBSCT治疗:血液透析患者也可进行APBSCT,尤其是拟行肾脏同种异体移植时。要注意马法兰和其他药物的剂量调整,由于肾功能受损会导致心肌标志物的升高,应当通过其他功能性方法评价患者的心脏情况,以确定是否适合APBSCT。5. 异基因造血干细胞移植:在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植。异基因造血干细胞移植不是AL型淀粉样变性患者的标准疗法,目前尚无前瞻性临床试验。欧洲血液与骨髓移植组登记处报告了1991—2003年间进行异基因(n=15)或异体同基因(n=4)造血干细胞移植的19例AL型淀粉样变性患者[53]。中位随访19个月后,1年总体生存率和1年无进展生存率分别为60%和53%,40%的患者死于移植相关的并发症。(五)AL型淀粉样变性的实体器官移植对AL型淀粉样变性患者进行实体器官移植存在争议。由于单克隆游离轻链存在于血液中,理论上淀粉样蛋白也会沉积于移植的器官中。对于合并终末期肾病的AL型淀粉样变性患者,若行同种异体肾脏移植,患者应经过治疗达到血液学CR,最好已进行过APBSCT[9]。与遗传性淀粉样变性不同,不推荐对AL型淀粉样变性患者进行肝移植[54-56]。(六)AL型淀粉样变性的支持治疗AL型淀粉样变性心脏受累患者常具有典型的心脏舒张功能障碍的表现。对于射血分数低的心衰患者,使用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情。治疗应以利尿剂为主,但需注意监测电解质。心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险[57,58],有研究对AL型淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后,发现35%的患者存在心房血栓,多位于左右心耳[58]。这些患者应当给予抗凝治疗,但同时需警惕出血的风险。对于合并心房颤动的患者,建议使用胺碘酮,禁用地高辛[9,59]。对于合并室性心动过速、心室颤动等恶性心律失常的患者,尚无确切方法可以预防猝死。 以肾病综合征为主的肾受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液,心脏受累可能进一步加重这种情况,治疗以利尿为主。对于终末期肾病的患者,患者往往因为血压低而不能耐受透析,透析前使用米多君可以改善症状。外周神经受累的患者,可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗。米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压[60],甲氧氯普胺可以促进胃排空。(七)疗效判断AL型淀粉样变性的疗效判断分为血液学反应和器官反应两类,血液学反应分CR、理想的部分缓解(very good partial response,VGPR)、部分缓解(PR)、无反应和进展等类型,器官反应主要评价心脏、肾、肝及外周神经这4种主要的受累器官。血液学和器官的缓解及进展标准见表6和表7[61,62]。在治疗期间需每隔30~60 d进行一次疗效评估。表6 血液学缓解标准缓解程度标准CR轻链绝对值及比值正常,血/尿免疫固定电泳阴性VGPRdFLC下降至<40 mg/LPRdFLC下降 > 50%无反应未达到PR进展若达到CR,可检测到M蛋白或轻链比值异常(轻链绝对值必须翻倍)若达到PR,血M蛋白增加50%至>5g/L或尿M蛋白增加50%至>200mg/d(必须出现可见的峰)轻链增加50%至>100mg/L注:CR:完全缓解;VGPR:理想的部分缓解;PR:部分缓解;dFLC:血清受累轻链和非受累轻链差值表7 器官缓解和进展标准器官缓解进展心脏NT-proBNP下降(对于基线 ≥ 650 ng/L的患者,下降>30%且>300 ng/L),或NYHA分级改善(基线NYHA分级为3级或4级的患者,分级下降≥2)NT-proBNP升高(>30%且>300 ng/L)或肌钙蛋白升高(≥33%)或射血分数下降(≥10%)肾尿蛋白定量下降达50%(至少0.5 g/d)(治疗前尿蛋白定量需>0.5 g/d)。肌酐和肌酐清除率相较于基线恶化< 25%尿蛋白定量增加50%(至少1 g/d)或肌酐或肌酐清除率相较于基线恶化 > 25%肝碱性磷酸酶下降50%以上。肝减小至少2cm碱性磷酸酶升高50%以上外周神经肌电图提示神经传导速率改善肌电图或神经传导速率提示病变进展注:NT-proBNP:N端脑钠肽前体;NYHA:纽约心脏病学会全文链接:http://zhyxzz.yiigle.com/CN112137201644/931281.htm
近期国家肾脏疾病临床研究中心在国际淀粉样变性协会的会刊《Amyloid》杂志上发表文章,总结了硼替佐米联合地塞米松作为一线方案治疗AL淀粉样变性的疗效。研究纳入了72例患者,其中男性46例,女性26例,平均年龄56岁(37-76岁)。62例为λ轻链型,10例为κ轻链型,所有患者均有肾脏受累,心脏受累52例(72.2%),肝脏受累14例(19.4%),外周神经受累7例(9.7%)。17例仅有肾脏受累,39例为2个器官受累,16例有3个及以上器官受累。诊断前平均病程11月,主要临床表现为肾病综合征,17例患者合并肾功能不全。平均治疗2疗程(1-6疗程)。17例患者因药物副反应调整药物剂量或终止用药。54例(75%)患者取得血液学反应,其中33例(45.8%)为完全缓解(CR),13例(18.1%)为非常好的部分缓解(VGPR),8例为部分缓解。血液学反应的平均起效时间为2个月。中位随访22个月,患者1年生存率为82.9%,3年生存率为74.7%,未达到中位生存期。肾脏反应34例,反应率为47.2%,心脏反应21例,反应率40.3%。治疗的主要副作用为胃肠道反应(48.6%)、外周神经毒性(25%)、感染(19.4%)、血小板减少(13.9%)和急性肾损伤(12.5%)。其他少见并发症有心律失常、肠梗阻、心力衰竭等。BD方案治疗AL型淀粉样变性有较高的血液学反应率及器官反应率,可改善患者预后,但治疗过程中的并发症需引起重视。全文链接为http://www.tandfonline.com/eprint/xAzXsIMinnjfj6WsVhgW/full 感兴趣的可以查看。
淀粉样变性(amyloidosis)是以细胞外淀粉样蛋白沉积为特点的一类疾病。淀粉样蛋白包括多种不同类型,不同类型的淀粉样蛋白所沉积的部位和受累组织也各不相同。临床上以免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL型)最为常见,占淀粉样变性的80%以上。AL型淀粉样变性患者中70%累及肾脏,在肾脏科并不少见,应引起临床的足够重视。AL型淀粉样变性的年发病率在5.1 ~ 12.8/100万,好发于老年人。我们总结245例AL型淀粉样变性患者的资料表明,患者男女比例为1.66:1,诊断时平均年龄56岁,其中90%的患者在40 ~ 70岁之间。AL型淀粉样变性的预后凶险,多数患者临床进展迅速,未经治疗患者的中位生存期仅为6-15月,10年生存率<5%< span="">。AL淀粉样变性的临床诊断并不复杂,关键是要从患者的临床表现中及时甄别出疑似患者。其诊断程序有四个步骤:(1)临床疑似诊断。AL淀粉变性为系统性疾病,肾脏受累多表现为肾病综合征,部分患者伴肾功能不全,肾外合并非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝脏增大伴碱性磷酸酶的显著升高、体位性低血压、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、舌体和腺体增大等表现要高度怀疑淀粉样变性。(2)组织活检确诊淀粉样变性。肾活检刚果红染色可以明确AL淀粉样变性的诊断,对于无条件行肾活检的患者,皮下脂肪及直肠粘膜等组织是较好的替代部位,70-80%的患者皮下脂肪活检可观察到阳性结果。(3)明确淀粉样变性的类型及确定前体蛋白。轻链染色是确诊AL型淀粉样变性的重要手段。此外,还需进行骨穿、血/尿游离轻链及免疫固定电泳的检查,明确异常浆细胞增生的证据。对于不符合AL型淀粉样变性的患者,应开展A蛋白、遗传性淀粉样物质染色及相关基因检查。(4)确定器官受累的范围及程度。明确AL淀粉样变性后,需要进一步对患者的心脏、肝脏及胃肠道等重要器官进行评估,确定这些器官是否受累及受累的严重程度,这对于患者的预后评价及治疗方案选择具有重要意义。AL型淀粉样变性的治疗仍无标准的治愈方案,但化疗及干细胞移植治疗能有效抑制淋巴浆细胞的异常增殖,改善患者预后。近年来大剂量马法兰联合自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的疗效已被多项研究证实,成为AL型淀粉样变性的主要治疗手段之一。故临床上治疗方案的选择首先需判断患者是否适合自体干细胞移植。合适的患者可先行干细胞移植治疗,再根据移植效果考虑后续的治疗方案。不适合移植的患者可选择一些含新型药物的化疗方案,如硼替佐米、雷利度胺、沙利度胺等,先改善患者的病情,再看是否有机会接受干细胞移植治疗。我们近来采取化疗(硼替佐米联合地塞米松)结合自体干细胞移植的方案治疗AL淀粉样变性取得了良好的效果,患者1年的血液学反应率可达82%,高于单纯干细胞移植患者,值得在临床推广。
目前,本单位发表了关于AL淀粉样变性治疗的一项临床试验的研究结果,文章发表在国际知名刊物 BMC Medicine(影响因子6.68)。研究结果表明硼替佐米联合地塞米松的方案诱导治疗两疗程后行自体干细胞移植的疗效优于单纯干细胞移植,且不会增加干细胞移植的风险,随访观察患者的血液学反应率及远期生存率均有所提高。相关文献摘要如下:Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trialXianghua Huang,Qingwen Wang,Wencui Chen,Caihong Zeng,Zhaohong Chen,Dehua Gong,Haitao ZhangandZhihong LiuAuthor AffiliationsFor all author emails, pleaselog on.BMC Medicine2014,12:2doi:10.1186/1741-7015-12-2Published: 6 January 2014Abstract (provisional)BackgroundAlthough the use of bortezomib alone and in combination with steroids has shown efficacy in AL amyloidosis, its role in combination with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation (HDM/SCT) is unknown. In this study, we evaluated bortezomib in combination with dexamethasone (BD) for induction chemotherapy prior to HDM/SCT.MethodsThis was a single-center, prospective, randomized controlled trial comparing induction therapy consisting of two BD cycles followed by HDM/SCT (BD + HDM/SCT) with HDM/SCT alone in the treatment of patients with newly diagnosed AL amyloidosis. The hematological and organ responses of the patients were assessed every three months post HDM/SCT.ResultsFifty-six patients newly diagnosed with renal (100%), cardiac (57.1%), liver (7.1%), or nervous system (8.9%) AL amyloidosis were enrolled in this study; 28 patients were assigned to each arm. Two patients died within 100 days of HDM/SCT (3.6% treatment-related mortality). The overall hematologic response rates in the BD + HDM/SCT arm and HDM/SCT arm at three, six and twelve months were 78.5% versus 50%, 82.1% versus 53.5% and 85.7% versus 53.5%, respectively. In the BD + HDM/SCT arm, 15 (53.5%) patients achieved a hematologic response after BD and before HDM/SCT. An intention-to-treat analysis revealed a higher rate of complete remission in the BD + HDM/SCT arm at both 12 and 24 months (67.9% and 70%, respectively) than with the HDM/SCT-only therapy (35.7% and 35%, respectively, P = 0.03). After a median follow-up of 28 months, the survival rates at 24 months post-treatment start were 95.0% in the BD + HDM/SCT group and 69.4% in the HDM/SCT alone group (P = 0.03).ConclusionsOur preliminary data suggest that the outcome of treating AL amyloidosis with BD induction and HDM/SCT was superior to the outcome of the HDM/SCT treatment alone.全文链接:http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1741-7015-12-2.pdf有兴趣的患者可下载阅读。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞恶性克隆性疾病,临床上以产生单克隆免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)(通常为IgG或IgA)或Ig轻链(κ链或λ链)为特征【1】。MM在血液肿瘤中的发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤,美国的统计数据显示MM占血液肿瘤的13%,占所有肿瘤的1%,发病率约4-6/10万人口,美国每年新增病例数在2万例左右。MM好发于老年人,确诊时中位年龄男性为62岁,女性为61岁,只有2%的患者年龄小于40岁【2】。MM的预后很差,常规化疗的中位生存时间约3年。近年来包括沙利度胺、来那度胺、硼替佐米在内的新药提高了治疗的反应率,但仍不能治愈MM。自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT)克服了高剂量化疗的剂量依赖的毒性、骨髓清除等问题,使高剂量化疗和(或)放疗成为可能,明显改善了患者的预后【3】。目前ASCT治疗MM的临床应用呈增多趋势,本文将综述ASCT治疗MM的进展。MM的病理生理学与治疗临床和遗传学的证据表明,大多数MM都由无症状的肿瘤前期进展而来,此期以来源于后生发中心的单克隆浆细胞在骨髓增殖为特征,这种疾病状态也称为意义未明的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of unknown significance, MGUS),每年约有1%的MGUS转化为MM【4】。一般认为MM的发病模式是由MGUS发展至无症状或冒烟型的MM,再进展至症状性髓内MM,最后是髓外MM和浆细胞白血病【5】。因为在MGUS阶段很多MM患者无临床症状,临床应该引起重视。细胞遗传学 最近研究进展表明所有的MM患者都存在遗传学的异常,MM实际上存在持续的遗传学改变,比如染色体不同组合的重复或缺失,定位在14q32.3的Ig重链基因易位以及Ig基因的强化等,这些染色体异常都导致了基因表达失调【6】。染色体异常与预后密切相关,其中超二倍体患者一般预后较好,而染色体17p13缺失(发生率约10%)或14q32.3、4p16.3(发生率15%)、16q23(发生率5%)易位的患者预后较差【7】。在疾病后期遗传学异常变得更复杂,比如肿瘤基因(包括RAS家族)突变、MYC基因继发易位以及肿瘤抑制基因p53失活等(见图1)。这些遗传学的异常与疾病进展有关,不同的疾病阶段遗传学的表现也不同。MM的耐药问题 MM对大多数常规化疗药物都有耐药性。因为大多数的浆细胞不分化,所以细胞周期特异性药物效果有限,烷化剂(马法兰和环磷酰胺)和皮质激素是最有效的常规化疗药物。除了缺乏分裂期的浆细胞外,还有一些因素也导致了MM的耐药性。白介素6(IL-6)是骨髓瘤细胞重要的存活因子,可以诱导骨髓瘤细胞对药物介导凋亡的抵抗。此外,骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白以及骨髓间质细胞、成骨细胞、破骨细胞和上皮细胞之间的相互作用在骨髓瘤的发病机制及耐药中起关键作用,骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用能分泌抗凋亡因子【8】(见图2)。一种克服骨髓瘤耐药性的办法就是加大药物的剂量强度。因为马法兰的非血液系统毒性较轻,高剂量静滴马法兰可以增加肿瘤细胞的清除,但是会导致重度长期的骨髓抑制。如果在马法兰给药之前采集自体干细胞,给药后再回输给患者,可以显著降低高剂量马法兰化疗带来的高死亡率和并发症【9】。这种治疗疗程即为ASCT,其中造血干细胞归巢至骨髓微环境是重要的一环,具体机制目前仍不明了,但有证据表明基质细胞衍生因子-1(stromal-cell-derived factor 1, SDF-1)与造血干细胞表面的CXC趋化因子受体4(CXCR4)结合是重要的一步【4】(见图3)。ASCT本身并无抗肿瘤效应,只是高剂量化疗的一种支持手段,但它使致死剂量的马法兰化疗成为可能。高剂量马法兰的作用机制主要是损失肿瘤细胞的DNA,近来发现沙利度胺、硼替佐米和来那度胺等药物不但可以作用于骨髓瘤细胞,也能影响骨髓微环境【10】,这些药物的出现为克服肿瘤耐药性提供了新的思路。ASCT治疗MM的临床证据大约30多年前,马法兰和强的松(MP)的组合成为了MM治疗的标准方案,但这种方案的完全缓解率(CR)不到5%,而且最终所有的患者都会复发。其他更为复杂的化疗药物组合也没有明显提高生存率【9】。大概25年前,有人将高剂量马法兰联合ASCT支持用于临床【11】。随后法国骨髓瘤协作组(IFM)首先进行了临床随机对照试验证实了ASCT比常规化疗的疗效更好,ASCT组患者的反应率、无事件生存时间(EFS)和整体生存时间(OS)都优于对照组【12】。7年后英国医学研究委员会(BMRC)的研究也得出了相同的结果【13】。这些研究中还有一个重要的发现就是ASCT明显地增加了CR(定义为血清蛋白电泳阴性)率和非常好的部分缓解(VGPR,定义为M蛋白下降大于90%)率,而且这个结果与延长无疾病进展生存时间(PFS)和OS显著相关。其他还有5项随机临床试验也得出了类似的结果【14-18】。总体来看,ASCT把治疗反应率从50-55%提高到了60-80%,CR和VGPR率从小于20%提高到了40-45%,PFS从15-20月提高到了25-30月。无论患者是初治还是处于进展期,ASCT将中位OS由大约36月提高至50-55月。近10年来,沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新型靶向药物的应用,使MM缓解率得到明显提高,这些药物用于移植前治疗或预处理,可能提高反应率,减少复发,有望提高长期生存。Harousseau等【19】采用硼替佐米联合ASCT治疗了44例初治的MM患者,结果总反应率66%,包括CR21%和VGPR10%,4例患者反应较小,6例患者疾病状态稳定,5例患者疾病进展。虽然这些药物已在临床中显示疗效,但其长期疗效以及是否可以作为替代ASCT的治疗手段仍不明了。ASCT治疗MM的临床应用病人的选择 目前认为有症状的MM才需要积极治疗,无症状MM可以先观察,因为无症状MM的疾病状态可以维持数年而不进展,再则没有明确证据表明治疗会改善这些患者的预后【20】。ASCT适用于年龄相对较轻且没有严重合并症的活动性MM患者。首先在年龄上,欧洲一般要求行ASCT患者的年龄<65岁,美国则没有明确的年龄限制,但对于年龄>65岁的患者行ASCT的疗效存在争议,Facon等【21】在65-75岁间的患者中进行的随机对照试验表明ASCT的疗效与MP方案相似,且都差于MPT(MP+沙利度胺)方案。其次,ASCT最好在肾脏储备功能较好的患者中进行,一般要求血肌酐<2.3mg/dl。但最近也有研究表明ASCT是肾功能不全MM患者的有效治疗手段,Parikh等【22】对46例肌酐>2mg/dl的MM患者行ASCT治疗,结果总体反应率为75%(其中CR22%,PR53%),32%的患者GFR增加>25%,3年的PFS和OS分别为36%和64%,2例患者在术后100天内死亡,39%的患者出现了2-4级的非血液学毒性反应,主要有心律失常、肺水肿和高胆红素血症。作者认为ASCT在肾功能不全的MM患者中的毒性和非复发死亡率(NRM)并不增加,反而能改善患者肾功能。再次,拟行ASCT患者的体力状态评分必须小于2级(依据东部肿瘤协作组标准,见表1)。ASCT的禁忌征主要包括合并严重的心、肝、肺及神经系统疾病。表1. MM患者体力状态评分标准分级标准012345活动不受影响,可以从事疾病前的全部活动重体力活动受限,但是能行走和从事轻度体力活动(如轻的家务劳动和办公室工作)能行走和生活自理,但是不能从事工作活动,每日苏醒时的卧床时间<50%仅能有限的生活自理,每日苏醒时的卧床时间>50%生活完全不能自理,需全天卧床死亡治疗流程 经过近20年的发展,ASCT的治疗流程基本定型,主要包括诱导治疗,干细胞采集,高剂量化疗以及随后的干细胞回输。整个治疗过程大概需要4-6月。诱导治疗包括3-6个疗程的化疗,以减轻肿瘤负荷和浆细胞骨髓浸润程度。因为马法兰有造血干细胞毒性,所以在诱导治疗过程中应避免使用。长期以来地塞米松单用或联合长春新碱和阿霉素(VAD)是ASCT诱导治疗的标准方案。近来这些方案正逐渐被地塞米松联合沙利度胺、来那度胺或硼替佐米所取代。诱导治疗如静脉用药需住院治疗,口服用药可在门诊进行,每周监测1次血常规,每月评价一次患者的治疗反应,评价指标主要是血和尿中M蛋白的含量。诱导治疗完成后即可开始干细胞采集。目前干细胞来源几乎完全采自外周血,因为外周血干细胞采集方便,术后造血重建速度快,也能减少肿瘤细胞的污染【23】。在采集之前必须行干细胞动员以增加外周血干细胞数量,动员的方案可单用集落细胞刺激因子(G-CSF)或联用环磷酰胺(CTX),G-CSF+CTX动员效果优于单用G-CSF,但会引起暂时的骨髓毒性。一般以CD34+细胞数目来判断采集效果,因为CD34+细胞数目与干细胞植入速度显著相关,特别是血小板恢复速度。临床要求收集的CD34+细胞数>2×106/kg,才能保证干细胞安全植活。收集完成后干细胞与二甲亚砜配置的保存液混合后冷藏保存备用。ASCT的标准预处理方案是高剂量马法兰(200mg/m2),马法兰可以单次给药,也可以按100mg/m2的剂量分两天给药,每次给药时间需持续30-60分钟,同时辅以水化和强迫利尿。马法兰输注48小时后开始干细胞回输,回输前给予抗组胺药、止吐剂、解热剂和皮质激素预防相关副作用【24】,随后干细胞以5-20ml/min的速度由中心静脉导管输入,输注时注意保护性隔离,输注后常规给予G-CSF刺激造血,患者严重粒缺期一般不超过10天。患者住院期间必须严密监测生命体征,每天至少一次全身体格检查,血常规和肾功能检查至少隔日一次,如无临床症状肝功能检查可每周一次。患者出院标准为所有临床症状消失且中性粒细胞> 0.5×109/L。患者出院后应继续监测血常规,特别是血小板延迟恢复需要血小板支持治疗的患者。患者移植后1月应评价疾病状态,以后约3-4月一次。每次评价的指标应包括血、尿M蛋白,对不能检测到M蛋白的患者,代之以免疫固定电泳、血清游离轻链和骨髓检查。治疗相关副作用 诱导治疗的毒副作用与选择的治疗方案有关。大剂量地塞米松的主要副作用有感染、类固醇相关性糖尿病和精神症状等。VAD方案的副作用有两方面,一是中心静脉置管所引起的血栓和感染;二是长春新碱的神经毒性和阿霉素引起的粒缺和感染。沙利度胺或来那度胺联合地塞米松的方案增加了深静脉血栓的风险【25】,硼替佐米联合地塞米松方案的主要副作用是外周神经病变。高剂量马法兰最主要的副作用是严重长期的骨髓抑制,联合ASCT后,严重粒缺和血小板减少的中位时间缩短至7天【23】。发热是粒缺期常见的并发症,发生率约40%,其中菌血症约占17%【26】。胃肠道毒副作用也很常见,约30%的患者会出现3-4级的黏膜炎。其他常见的副作用还有脱发和性腺毒性,心、肺毒性和肝窦静脉闭塞综合征(VOD)罕见。在多数中心ASCT相关的死亡率小于2%【9】。而且ASCT作为初始治疗并不增加继发肿瘤的发生率,10年内患者发生骨髓增生异常或继发急性髓性白血病的概率<5%【27】。干细胞输注相关的副作用包括恶心呕吐、头痛、寒战和发热等【24】,导致这些副作用的原因有两方面,一是输注液中部分细胞溶解释放的细胞因子,二是二甲亚砜的毒副作用所致。ASCT治疗MM的进展双次ASCT 尽管ASCT的疗效优于常规化疗,但几乎所有的患者最终仍会复发。因此有学者提出了双次或序贯ASCT治疗的理念,以期进一步提高CR率。双次ASCT即在第一次ASCT后几个月后,再给予一次高剂量马法兰和干细胞输注。目前已有3项随机对照试验证实双次ASCT可以增加患者的PFS【28-30】,但是只有第一次ASCT未缓解的患者从第二次ASCT中获益。此外,虽然部分患者在双次ASCT后可获得长期缓解,但对于高危患者,如高β2微球蛋白血症、染色体分析提示预后不良的患者,双次ASCT仍不能改善预后【31】。Cavo等【29】的研究纳入了321例新诊断的MM患者,患者被随机分为两组,单次ASCT组163例,双次ASCT组158例,两组间CR率分别为33%和47%(P=0.008),中位EFS分别为23月和35月(P=0.001),7年生存率分别为46%和43%(P=0.90),作者认为双次ASCT可以提高CR率,但不能延长OS,更适于首次ASCT未能CR的患者。ASCT后的维持治疗 ASCT之后是否需要维持治疗以及维持治疗的方案选择临床仍无定论。沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新型靶向药物在诱导治疗中的疗效显著,有学者进一步研究了其在维持治疗中的疗效。目前已有两项随机对照研究表明沙利度胺维持治疗可以提高缓解率、PFS以及OS【32,33】。Spencer等【33】将单次ASCT术后的MM患者随机分为两组,治疗组114例接受12月的沙利度胺联合强的松维持治疗,对照组129例只接受强的松维持治疗,平均随访3年,治疗组与对照组的3年PFS率分别为42%和23%(P<0.001),3年OS率分别为86%和75%(P=0.004),沙利度胺治疗的主要副作用是神经毒性,血栓发生率两组并无差异,研究结果表明ASCT后维持12月的沙利度胺联合强的松治疗可以延长患者生存率。新型靶向药物对ASCT的影响 前已提及沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新型靶向药物在诱导治疗中的疗效显著,可以提高CR率。而另一个更有意义的课题是单纯使用这些新型药物的组合疗效如何,在某些患者是否可以取代ASCT。欧洲的研究组在不适合移植的老年MM患者中开展了上述工作,比较MP方案与MP加上沙利度胺、来那度胺或硼替佐米的组合之间的疗效,研究者发现MP联合新型药物治疗患者的缓解率和中位PFS与行ASCT的患者相似【34-36】。美国的研究人员也评价了来那度胺加地塞米松作为初始治疗方案的疗效,发现延长治疗时间或加用硼替佐米后其缓解率可高达70%【37,38】。但仍需随机对照试验证实,特别是比较新型药物联合ASCT治疗与单用药物治疗之间的疗效差别。小结:对于年龄<65岁且体能状体良好的新发MM患者,高剂量化疗联合ASCT应作为初始治疗的一个重要部分,预处理推荐的方案为200mg/m2的马法兰【39】。是否双次ASCT疗效更好目前仍有争议。在ASCT前后使用新型靶向药物可以提高疗效,但是这些药物的最佳使用方案仍无定论。ASCT治疗MM的临床应用成熟,疗效确切,在不存在高危因素的患者,预期寿命可达5年以上,而且有30%的患者可能获得长期缓解【40】。在临床实际应用中值得推广。参考文献:1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma.N Engl J Med,2004,351:1860-1873.2. Raab MS, Podar K, Breitkreutz I,et al. Multiple myeloma. Lancet,2009, 374 (9686):324-339.3. Bensinger WI. Role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in myeloma. Leukemia,2009,23(3):442-448.4. Harousseau JL, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma, N Engl J Med, 2009, 360(25):2645-2654.5. Rajkumar SV. MGUS and smoldering multiple myeloma: update on pathogenesis, natural history, and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2005:340-345.6. Kuehl WM, Bergsagel PL. Early geneticevents provide the basis for a clinicalclassification of multiple myeloma.Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2005:346-352.7. Chng WJ, Glebov O, Bergsagel PL,Kuehl WM. Genetic events in the pathogenesisof multiple myeloma. Best PractRes Clin Haematol,2007,20:571-596.8. Esteve FR, Roodman DG. Pathophysiologyof myeloma bone disease. Best Pract Res Clin Haematol,2007,20:613-624.9. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G, et al. Treatment of multiple myeloma.Blood,2004,103: 20-32.10. Podar K, Richardson PL, Hideshima T, Chauhan D, Anderson KC. The malignant clone and the bone-marrow environment. Best Pract Res Clin Haematol,2007, 20:597-612.11. McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet,1983,2:822-824.12. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M,et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med,1996,335:91-97.13. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al.High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med,2003,348:1875-1883.14. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al.High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood,1998,92:3131-3136.15. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT,et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood,2004,104: 3052-3057.16. Bladé J, Rosinol L, Sureda A, et al.High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperativegroup PETHEMA. Blood,2005, 106:3755-3759.17. Fermand JP, Katsahian S, Divine M,et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol,2005,23:9227-9233.18. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol,2006, 24:929-936. [Erratum, J Clin Oncol,2006;24:2687.]19. Harousseau JL,Attal M,Leleu X,et a1.Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantati0n in patients with newly diagnosed multiple myeloma:results of an IFM phase II study.Haematologica,2006, 91(11):1498-1505.20. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM,et al. Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med,2007,356:2582-2590.21. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomized trial. Lancet,2007; 370: 1209-1218.22. Parikh GC, Amjad AI, Saliba RM,et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant,2009,15(7):812-816.23. Harousseau JL. Optimizing peripheral blood progenitor cell autologous transplantation in multiple myeloma. Haematologica,1999;84:548-553.24. Sauer-Heilborn A, Kadidlo D, McCullough J. Patient care during infusion of hematopoietic progenitor cells. Transfusion,2004,44:907-916.25. Lacy MQ, Gertz MA, Dispenzieri A, et al. Long-term results of response to therapy, time to progression, and survival with lenalidomide plus dexamethasone in newly diagnosed myeloma. Mayo Clin Proc,2007,82:1179-1184.26. Jones JA, Qazilbash MH, Shih YT,Cantor SB, Cooksley CD, Elting LS. Inhospital complications of autologous hematopoietic stem cell transplantation for lymphoid malignancies: clinical and economic outcomes from the Nationwide Inpatient Sample. Cancer,2008,112:1096-1105.27. Barlogie B, Tricot G, Haessler J, et al.Cytogenetically defined myelodysplasia after melphalan-based autotransplantation for multiple myeloma linked to poor hematopoietic stem-cell mobilization: the Arkansas experience in more than 3,000 patients treated since 1989. Blood,2008, 111:94-100.28. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stemcell transplantation for multiple myeloma.N Engl J Med,2003,349:2495-2502. [Erratum,N Engl J Med 2004;350:2628.]29. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective,randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma:Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol,2007,25:2434-2441.30. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica,2007,92:928-935.31. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood,2007, 109 :3489-3495.32. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood,2006,108:3289-3294.33. Spencer A, Prince HM, Roberts AW, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolon prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol,2009, 27:1788-1793.34. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet,2006,367:825-831.35. San Miguel JF, Schlag R, KhuagevaNK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med,2008, 359:906-917.36. Palumbo A, Falco P, Corradini P, et al.Melphalan, prednisone, and lenalidomide treatment for newly diagnosed myeloma:a report from the GIMEMA–Italian Multiple Myeloma Network. J Clin Oncol,2007,25:4459-4465.37. Niesvizky R, Jayabalan DS, Christos PJ, et al. BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone)combination therapy results in high complete-and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma.Blood, 2008;111:1101-1109.38. Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak S, et al. Safety and efficacy of lenalidomide(Len), bortezomib (Bz), and dexamethasone(Dex) in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (MM):a phase I/II study. J Clin Oncol,2008, 26:Suppl:459s. abstract.39. Anderson KC, Alsina M, Bensinger W,et al. Multiple myeloma: clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw,2007, 5:118-147.40. Barlogie B, Anaissie E, Haessler J, et al. Complete remission sustained 3 years from treatment initiation is a powerful surrogate for extended survival in multiple myeloma. Cancer,2008, 113:355-359.
陈文萃 综述 王庆文 审校作者单位:南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所摘要:AL型淀粉样变性是由于单克隆浆细胞产生异常折叠轻链沉积在组织器官而导致的一种系统性疾病,通常预后较差。治疗手段主要有化疗及干细胞移植。本文就近年来治疗方面的进展进行综述。关键词:AL型淀粉样变性 造血干细胞移植 治疗进展Treatment progression of AL amyloidosisCHEN Wen-cui, WANG Qing-wenResearch Institution of nephrology, Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine, Nanjing 210002, ChinaABSTRACT Immunoglobulin light chain amyloidosis (AL) is a systematic disease caused by clonal plasma cell that produce misfolded light chains, which deposit in tissues and organs. Patiens often have a poor prognosis. The main treatments are chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. This article will review the progresses of treatments in recent years.KEY words AL amyloidosis hematopoietic stem cell transplantation treatment progression概述:AL型淀粉样变性即免疫球蛋白轻链淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL),为最常见的原发性系统性淀粉样变性,年发病率约为百万分之8.9[1]。目前认为AL型淀粉样变性的发病主要与异常增生的浆细胞或B细胞克隆产生异常免疫球蛋白轻链——即淀粉样物质前体,异常聚集形成淀粉样纤维,沉积在组织器官,通过物理及机械作用引起组织器官结构损害及功能障碍。此外,轻链本身也具有细胞毒作用,能直接导致心肌细胞等损害[2]。AL型淀粉样变性可累及多个组织器官,临床表现亦不相同,70%AL型淀粉样变性累及肾脏,临床可表现为肾病综合征或急性肾损伤等;而心脏受累则可表现为心肌肥厚,心电图低电压趋势等,最终引起器官功能障碍,导致死亡。实验室检查可能出现血、尿轻链的升高,免疫固定电泳显示单克隆免疫球蛋白轻链阳性,但组织活检是确诊AL型淀粉样变性的金标准,其特异性表现为刚果红染色阳性并且在偏振光下观察呈苹果绿。理想治疗方案应从减少轻链生成、阻止淀粉样纤维的聚集及促进组织中沉积的淀粉样物质的吸收等多方面着手。AL型淀粉样变性预后差,其自然病程为1~2年,累及心脏者其中位生存期仅为6个月。近年来,新的化疗方案及干细胞移植大大提高了AL型淀粉样变性治疗的有效率、血液学缓解及器官反应率,提高了患者的整体生存期及生活治疗。本文就近年来AL型淀粉样变性的化疗及干细胞移植治疗取得的进展作一综述。1.化疗1.1 适合干细胞移植患者的诱导治疗移植前诱导治疗的主要目的是降低轻链负荷,从而在大剂量马法兰(HDM)化疗前稳定器官功能。同时,是否能耐受化疗,也预示着患者对HDM的承受能力。但化疗药物的毒性可能加重器官功能障碍,从而导致干细胞移植不能如期进行,因此目前对干细胞移植前是否先行诱导治疗尚无定论。Sanchorawala[3]等将100例新诊断的AL型淀粉样变性患者随机分为两组,第一组直接行大剂量马法兰联合干细胞移植(HDM/SCT)治疗,第二组口服两个疗程的马法兰+强的松(MP)后再行HDM治疗。平均随访45个月,结果显示两组之间的总体生存率、血液学反应率及器官改善情况无明显区别。且第二组有部分患者因诱导治疗过程中出现疾病进展而无法行HDM/SCT治疗,心脏受累患者更为明显。而长春新碱+表柔比星+地塞米松(VAD)方案虽不影响干细胞的动员及采集,但Perz[4]等研究结果提示HDM/SCT前予VAD方案化疗并不能提高移植后的血液学缓解率,且心脏毒性较大,不建议AL型淀粉样变性患者使用。大剂量地塞米松(Dex)3个疗程诱导后行干细胞移植,能提高移植后的完全缓解率,但治疗相关死亡率(treatment relative mortality,TRM)也高达10%。理想的移植前诱导治疗应该起效迅速且副作用小,同时避免使用烷基化药物。万珂联合地塞米松(BD)治疗AL型淀粉样变性,血液学及器官反应率高,且起效快,副作用相对轻微,是比较有前景移植前诱导化疗方案。目前关于BD方案及大剂量Dex作为移植前诱导疗效对比的随机临床试验已经在荷兰、比利时及德国等开展。1.2 不适合干细胞移植患者的化疗不适合行干细胞移植治疗的患者可予含烷化剂的方案治疗。既往常用的方案主要为马法兰+强的松/地塞米松(MP或MD)方案。MP方案虽然能提高AL型淀粉样变性患者生存率,但血液学反应率较低且时间较长,中位反应时间为7个月;而MD方案的血液学反应率相对较高,为62%~67%,其中完全缓解(complete remission,CR)率为25%~33%,35%~48%的患者获得器官反应[5, 6]。心脏受累患者比例较高组,其总体反应率也较低[7, 8]。近年来,沙利度胺(Thalidomide)、雷那度胺(Lenalidomide)及硼替佐米(Bortezomib)等新药的临床研究显示了更高的疗效及安全性。1.2.1 沙利度胺沙利度胺单药治疗的耐受性差,疗效不理想,副作用主要有乏力、嗜睡、液体潴留、便秘、体位性低血压、外周神经病变及肾功能损害等[9]。而联合地塞米松或马法兰、环磷酰胺等药物后可有较好的疗效。沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松(CTD)治疗75例晚期AL型淀粉样变性患者(其中31例为初治),74%患者获得血液学反应,其中21%为CR,获得CR及部分缓解(partial remission,PR)患者的3年总体生存率(overall survival,OS)分别为100%及82%。TRM为4%,8%患者因为治疗相关的毒副作用退出治疗[10]。沙利度胺+马法兰+地塞米松(MTD)方案治疗22例心脏受累严重而不能行干细胞移植的患者,8例患者获得血液学反应,4例患者心脏收缩功能改善,提示心脏收缩功能储备较好的患者使用MTD方案治疗是可行并且有效的[11]。1.2.2雷那度胺一项雷那度胺松治疗23例AL型淀粉样变性的患者(其中10例为初治)的研究显示10例患者病情得到改善,并且雷那度胺联合地塞米松用药的疗效显著高于单用雷那度胺治疗[12]。雷那度胺+马法兰+地塞米松(LMP)治疗26例初治患者,血液学反应发生率为58%,其中CR为23%,且雷那度胺剂量为15mg/d组的CR率达到42%。50%患者获得器官反应,而且器官反应与血液学是否缓解密切相关[13]。接受雷那度胺+环磷酰胺+地塞米松(LCD)治疗4个疗程以上,血液学反应率为60%,总体反应率为87%。中位总体生存时间为16.1月。1.2.3 以硼替佐米为主的方案硼替佐米(商品名为万珂,Velcade)为可逆性蛋白酶体抑制剂,可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合,可逆性抑制蛋白酶体26S 亚单位的糜蛋白酶/ 胰蛋白酶活性,从而抑制蛋白质降解(主要为与泛素结合的蛋白质),影响细胞内多个信号通路,引起细胞死亡。浆细胞合成异常折叠的轻链后,胞内泛素蛋白酶体系统超负荷,对蛋白酶体抑制剂尤为敏感[14]。BD方案治疗AL型淀粉样变性,血液学及器官反应率高,且反应时间短。对于初治或其他治疗方案治疗后复发的患者仍有较好的疗效(具体见表一)。BD方案治疗18例初治AL型淀粉样变性患者,其CR率达47%,获得血液学反应的中位时间仅为52天[15]。26例患者(18例为初治)经BD方案治疗总体反应率54%,31%达CR,中位无疾病进展生存期及总体生存期分别为5月及18.7个月(CR患者尚未达观察终点,未纳入统计),中位反应时间为7.5周,无3级以上副作用发生[16]。此外,国内李娟等以BD治疗5例经肾活检确诊为AL型淀粉样变性的患者,2例患者在确诊后14个月死亡,其余3例患者1例病情稳定,2例获得血液学反应,并且脏器功能得到改善。且起效快,血液学反应时间平均为1.5个疗程,而器官反应为2个疗程。主要副作用为乏力、腹泻或便秘、浮肿加重等,无治疗相关死亡[17]。而翟勇平等BD方案治疗11例AL型淀粉样变性(7例为初治),中位治疗时间为3个疗程,33%的患者获得至少一个以上器官反应,中位反应时间为2个月,主要副作用为血小板减少、周围神经病变及带状疱疹等,但3级以上副作用发生率较低[18]。2. 造血干细胞移植治疗2.1 自体外周血干细胞移植治疗 迄今为止,HDM/SCT仍是AL型淀粉样变性最有效的治疗方案。尽管造血干细胞治疗不能治愈AL型淀粉样变性,但与化疗相比,首先,其完全缓解率高,而是否获得完全缓解,是决定患者长期预后的主要因素之一;其次,复发率低,维持疾病稳定时间长;再次,干细胞移植后患者生活质量提高,并且可以获得长期存活。资料显示干细胞移植治疗AL型淀粉样变性患者的5年生存率达60%[19],而移植后获得CR的患者,10年存活率达50%以上。国际血液与骨髓移植研究中心分析了来自各个中心的77例行干细胞移植的AL型淀粉样变性患者,移植后1年及3年的存活率分别为66%及56%。但TRM却高达18%,高于一些单中心研究的结果,这可能与选择合适的患者有关[20]。近5年的研究结果显示,选择合适的移植患者,可使TRM 降至5%左右。而另一项研究观察了28例初治的患者,其中11例行干细胞移植治疗,7例行化疗,3年总体生存率分别为64%及28%[21]。Sanchorawala等对53例AL型淀粉样变性患者行干细胞移植,移植后6个月的血液学完全缓解率(HCR)为55%,而TRM为8%[22]。Cibeira等则对比了421例干细胞移植患者的长期预后,81例患者在移植后1年死亡,其余的340例患者43%获得CR,其中位无事件生存期、总体生存期及器官反应率分别为8.3年、13.2年及78%,而未获得CR患者分别为2年、5.9年及52%[23]。而Madan等研究认为,心脏受累患者,减低马法兰剂量的干细胞移植亦是可行的,其中位总体生存期为54个月,血液学缓解率为66%,心脏反应率为44%,但TRM也高达16%[24]。国内黄湘华等报道了13例AL型淀粉样变性患者行HDM/SCT治疗,随访4~10个月,血液学反应率为61.5%,其中5例达CR(38.5%),器官反应率为53.8%[25]。移植后未获得完全缓解的患者是否行序贯移植的问题目前尚无定论。 Sanchorawala对在行首次HDM/SCT后6个月未获得HCR的17例患者行二次移植,6例(31%)获得HCR ,1例在移植后100天内死亡,TRM为6% [22]。2.2 同种异体干细胞移植及器官移植一些脏器功能储备较好的年轻患者(年龄小于60岁),在HDM/HCT后复发,也可考虑行同种异体造血干细胞移植。Guillaume等最早于1997年报道了一例AL淀粉样变性女性患者经异基因骨髓移植后病情改善[26]。2006年欧洲血液及骨髓移植小组报道了19例同种异体干细胞移植的AL型淀粉样变性患者,其中15例为同种异基因,4例为同系同基因异体移植。平均随访19个月,移植后1年的OS及无疾病进展生存率(progression-free survival, PFS)分别为60%及53%,10例获得血液学反应,其中8例获得完全缓解。7例患者获得了长期生存,其中5例患者出现移植物抗宿主病,提示移植物抗浆细胞增生在其中起到了重要的作用。但是,在减低预处理强度后,TRM仍高达40%,主要死于为心衰及严重感染[27]。而对于一些因器官受累严重,而不能首选干细胞移植的患者,器官移植联合干细胞移植或化疗也有一定的疗效。12例心脏受累严重,而其它脏器受累不明显的AL型淀粉样变性患者,实行心脏移植联合HDM/SCT或化疗。4例在心脏移植后获得CR。其余8例患者中,5例行HDM/SCT治疗,1例MP方案化疗,2例不能耐受后续治疗。1年生存率为83%,与普通心脏移植患者相近[28]。Dey [29]等对8例因心脏受累严重而不能行干细胞移植AL型淀粉样变性患者行心脏移植联合HDM/SCT治疗,5例在干细胞移植后获得HCR,1例获得血液学部分缓解。心脏移植后平均随访56个月,5例患者获得长期存活且无复发。与非淀粉样变性心脏移植患者相比,其7年存活率分别为60%及64%,且在移植后心脏中,未发现淀粉样物质的沉积。这提示心脏-自体干细胞序贯移植具有可行性。而Herrmann[30]等报道了19例行肾移植的淀粉样变性患者,8例行肾移植-自体干细胞移植、6例行自体干细胞移植-肾移植、5例肾移植联合非清髓治疗,中位随访时间41.4个月,79%的患者存活。第1组有5例患者因移植排斥死亡,第2组及第3组各有1例复发。移植术后中位生存期与总体生存期无差别,3组之间的存活率亦无区别。3. 复发难治性AL型淀粉样变性的治疗 在干细胞移植或其他方案治疗疾病仍进展或复发的患者,需考虑更换治疗方案。而近年来一些新药,如沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等,多作为二线及三线治疗方案,对于一部分复发难治性AL型淀粉样变性,仍能获得血液学及器官反应,但其长期疗效有待进一步观察。沙利度胺+地塞米松(TD):31例复发难治性AL型淀粉样变性患者采用沙利度胺+地塞米松方案进行治疗,48%患者获得血液学反应,其中19%获得CR,26%患者获得器官反应,中位反应时间为3.6个月[31]。而16例HDM/SCT治疗后未获得血液学反应的患者,经TD方案治疗9个疗程后,13例获得了血液学反应,2年生存率为84%[32]。雷那度胺+地塞米松(LD):目前主要用于其他药物治疗无效或治疗后复发的难治性AL型淀粉样变性的治疗,现有相关报道均为小样本研究。雷那度胺联合或不联合地塞米松治疗的血液学反应率为41%~47%,获得血液学反应的中位时间为6个疗程左右。雷那度胺联合地塞米松治疗34例AL淀粉样变性(19例曾行HDM/SCT治疗,7例曾沙利度胺化疗)患者,有24例完成了3个疗程的治疗,总体的血液学反应率达67%,其中7例(29%)获得HCR[33]。Pomalidomide也为沙利度胺的衍生物,目前研究发现其对多发性骨髓瘤、骨髓纤维化及胰腺癌等有改善作用,而用于治疗AL型淀粉样变性较少。25例既往行自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)、雷那度胺或沙利度胺治疗的AL患者服用Pomalidomide及地塞米松治疗,随访12个月,总体的血液学反应率为47%,给研究其应用于治疗AL型淀粉样变性提供了良好的基础。硼替佐米: HDM/SCT移植后复发的患者经硼替佐米治疗后血轻链降至正常,并且受累组织器官得到改善[34]。Kastritis等初期研究结果显示,18例(11例为复发)经BD方案治疗后,血液学反应率及CR率分别为94%及44%[35]。Wechalekar等报道了20例复发难治性AL型淀粉样变性,经硼替佐米治疗1~6个疗程(9例联用地塞米松),HCR为15%,PR率达65%[36]。2010年,Kastritis等分析了94例AL型淀粉样变性患者(其中65%为复发难治,且合并心脏受累)经BD方案(硼替佐米 1.3mg/m2+地塞米松 40mg,d1、4、8、11天)化疗后,71%获得了血液学反应,其中CR率为25%。29%的患者获得心脏反应,1年生存率达76%[15]。而Reece对比硼替佐米两种治疗方案对复发难治性AL型淀粉样变性的疗效(硼替佐米1.6mg/m2,1、8、15、22天,35天为一个疗程或1.3mg/m2,1、4、8、11天,21天为一个疗程)血液学反应率分别为68.8%及66.7%(CR率分别为37.5%及24.2%),1年生存率分别为93.8%及84%,3级以上副作用发生率分别为79%及50%,因此而退出/减量两组分别为38%/53%及28%/22%,提示两种治疗方案均有较好的疗效及耐受性[37]。4. 支持治疗支持治疗是改善患者症状,提高生活质量的重要手段。低血压患者可考虑使用米多君升压治疗,但往往效果不明显。而利尿剂则是双刃剑,在减轻水肿,改善心脏前负荷的同时,可能引起血管内容量减少,而引起低血压。而一部分顽固性浮肿患者,利尿效果差。Hoyer应用贝伐单抗治疗1例顽固性浮肿及胸腔积液的AL型淀粉样变性患者,取得了较好的效果[38]。5. 影响预后的因素:AL型淀粉样变性患者的预后与年龄、体力状态、心脏受累的程度、游离轻链的水平、血尿酸及受累器官数目及浆细胞负荷等密切相关。其中心脏受累严重程度是决定患者预后的最关键因素,心室壁增厚、舒张功能异常、射血分数下降及心肌劳损等均提示预后不良[39]。心脏分子标记物肌钙蛋白I或T(TnI或TnT)及脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)或N端前脑钠肽(N-terminal prohormone of BNP,NT-proBNP)是评价心功能的重要指标,是决定AL型淀粉样变性患者的预后的独立危险因素。根据TnT及BNP是否高于正常,将新诊断的AL型淀粉样变性患者分为3期,心脏分期为3期的患者的生存率明显低于前二者[40]。Pavia随访的868例淀粉样变性患者中,75%死于心脏淀粉样变性[41]。此外,梅奥中心回顾性分析,229例适合干细胞移植的AL型淀粉样变性患者,平均随访52个月,中位生存期为42个月,而AL型淀粉变性中位生存期仅为18个月,因此适合干细胞移植,也提示预后较好[42]。6.治疗方案的选择AL型淀粉样变性多见于40岁以上的中老年人,起病时病情轻重程度不一,因此治疗方案的选择应高度个体化。需综合考虑患者的年龄、器官功能状态,尤其是心、肺、肝、肾脏等重要脏器功能,及治疗的副作用及毒性,制定合适的治疗方案,而对于有条件行干细胞移植治疗的患者,应首选干细胞移植治疗(具体见图一[41])。结论及展望近年来,AL型淀粉样变性在化疗及干细胞移植治疗方面取得了较大的进展。除传统的马法兰、地塞米松等方案外,沙利度胺、雷那度胺及硼替佐米等化疗药物均取得了令人振奋的效果,对初治或复发难治的患者均有一定的疗效。随着干细胞移植的开展及选择适合的移植病人,在提高了生存率的同时也大大降低治疗相关死亡的发生。自体外周血干细胞移植能提高患者总体生存率及生活质量,对于有条件的患者来说,应作为首选治疗。治疗方案应高度个体化,综合考虑各种因素,选择合适的治疗,但早期诊断仍是治疗的关键。References[1] Kyle RA, Linos A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood. 1992. 79(7): 1817-22.[2] Shi J, Guan J, Jiang B, et al. Amyloidogenic light chains induce cardiomyocyte contractile dysfunction and apoptosis via a non-canonical p38alpha MAPK pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010. 107(9): 4188-93.[3] Sanchorawala V, Wright DG, Seldin DC, et al. High-dose intravenous melphalan and autologous stem cell transplantation as initial therapy or following two cycles of oral chemotherapy for the treatment of AL amyloidosis: results of a prospective randomized trial. Bone Marrow Transplant. 2004. 33(4): 381-8.[4] Perz JB, Schonland SO, Hundemer M, et al. High-dose melphalan with autologous stem cell transplantation after VAD induction chemotherapy for treatment of amyloid light chain amyloidosis: a single centre prospective phase II study. Br J Haematol. 2004. 127(5): 543-51.[5] Palladini G, Perfetti V, Obici L, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood. 2004. 103(8): 2936-8.[6] Bellavia D, Pellikka PA, Al-Zahrani GB, et al. Independent predictors of survival in primary systemic (Al) amyloidosis, including cardiac biomarkers and left ventricular strain imaging: an observational cohort study. J Am Soc Echocardiogr. 2010. 23(6): 643-52.[7] Dietrich S, Schonland SO, Benner A, et al. Treatment with intravenous melphalan and dexamethasone is not able to overcome the poor prognosis of patients with newly diagnosed systemic light chain amyloidosis and severe cardiac involvement. Blood. 2010. 116(4): 522-8.[8] Lebovic D, Hoffman J, Levine BM, et al. Predictors of survival in patients with systemic light-chain amyloidosis and cardiac involvement initially ineligible for stem cell transplantation and treated with oral melphalan and dexamethasone. Br J Haematol. 2008. 143(3): 369-73.[9] Dispenzieri A, Lacy MQ, Rajkumar SV, et al. Poor tolerance to high doses of thalidomide in patients with primary systemic amyloidosis. Amyloid. 2003. 10(4): 257-61.[10] Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood. 2007. 109(2): 457-64.[11] Palladini G, Russo P, Lavatelli F, et al. Treatment of patients with advanced cardiac AL amyloidosis with oral melphalan, dexamethasone, and thalidomide. Ann Hematol. 2009. 88(4): 347-50.[12] Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al. The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients withprimary systemic amyloidosis. Blood. 2007. 109(2): 465-70.[13] Moreau P, Jaccard A, Benboubker L, et al. Lenalidomide in combination with melphalan and dexamethasone in patients with newly diagnosed AL amyloidosis: a multicenter phase 1/2 dose-escalation study. Blood. 2010. 116(23): 4777-82.[14] Sitia R, Palladini G, Merlini G. Bortezomib in the treatment of AL amyloidosis: targeted therapy. Haematologica. 2007. 92(10): 1302-7.[15] Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA, et al. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol. 2010. 28(6): 1031-7.[16] Lamm W, Willenbacher W, Lang A, et al. Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Ann Hematol. 2011. 90(2): 201-6.[17] Li J, Zhao Y, Zeng LJ, Su C, Wang HH. [The effects and safety of bortezomib combined with dexamethasone in thetreatment of primary systemic amyloidosis]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009. 48(9): 741-4.[18] Zhai YP, Liu HN, Yu YP, et al. [Treatment of primary systemic amyloidosis with the combination of bortezomib anddexamethasone.]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2010. 31(5): 319-322.[19] Rajkumar SV, Gertz MA. Advances in the treatment of amyloidosis. N Engl J Med. 2007. 356(23): 2413-5.[20] Vesole DH, Perez WS, Akasheh M, Boudreau C, Reece DE, Bredeson CN. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation forpatients with primary systemic amyloidosis: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin Proc. 2006. 81(7): 880-8.[21] Smirnova AG, Smirnov AV, Zander A, Afanas'ev BV. [Autologous peripheral blood hematopoietic cell transplantation in the treatment of AL-amyloidosis]. Ter Arkh. 2010. 82(10): 61-4.[22] Sanchorawala V, Wright DG, Quillen K, et al. Tandem cycles of high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation increases the response rate in AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant. 2007. 40(6): 557-62.[23] Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem celltransplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood. 2011. 118(16): 4346-52.[24] Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation forlight-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood. 2012. 119(5): 1117-22.[25] 黄湘华, 王庆文, 史明君等. 自体外周血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2011. (04): 312-318.[26] Guillaume B, Straetmans N, Jadoul M, Cosyns JP, Ferrant A. Allogeneic bone marrow transplantation for AL amyloidosis. Bone Marrow Transplant. 1997. 20(10): 907-8.[27] Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients withamyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood andMarrow Transplantation. Blood. 2006. 107(6): 2578-84.[28] Kristen AV, Sack FU, Schonland SO, et al. Staged heart transplantation and chemotherapy as a treatment option in patients with severe cardiac light-chain amyloidosis. Eur J Heart Fail. 2009. 11(10): 1014-20.[29] Dey BR, Chung SS, Spitzer TR, et al. Cardiac transplantation followed by dose-intensive melphalan and autologousstem-cell transplantation for light chain amyloidosis and heart failure. Transplantation. 2010. 90(8): 905-11.[30] Herrmann SM, Gertz MA, Stegall MD, et al. Long-term outcomes of patients with light chain amyloidosis (AL) after renaltransplantation with or without stem cell transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2011. 26(6): 2032-6.[31] Palladini G, Perfetti V, Perlini S, et al. The combination of thalidomide and intermediate-dose dexamethasone is an effective but toxic treatment for patients with primary amyloidosis (AL). Blood. 2005. 105(7): 2949-51.[32] Cohen AD, Zhou P, Chou J, et al. Risk-adapted autologous stem cell transplantation with adjuvant dexamethasone +/- thalidomide for systemic light-chain amyloidosis: results of a phase II trial. Br J Haematol. 2007. 139(2): 224-33.[33] Sanchorawala V, Wright DG, Rosenzweig M, et al. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of aphase 2 trial. Blood. 2007. 109(2): 492-6.[34] Brunvand MW, Bitter M. Amyloidosis relapsing after autologous stem cell transplantation treated withbortezomib: normalization of detectable serum-free light chains and reversal oftissue damage with improved suitability for transplant. Haematologica. 2010. 95(3): 519-21.[35] Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, et al. Treatment of light chain (AL) amyloidosis with the combination of bortezomib and dexamethasone. Haematologica. 2007. 92(10): 1351-8.[36] Wechalekar AD, Lachmann HJ, Offer M, Hawkins PN, Gillmore JD. Efficacy of bortezomib in systemic AL amyloidosis with relapsed/refractory clonal disease. Haematologica. 2008. 93(2): 295-8.[37] Reece DE, Hegenbart U, Sanchorawala V, et al. Efficacy and safety of once-weekly and twice-weekly bortezomib in patients with relapsed systemic AL amyloidosis: results of a phase 1/2 study. Blood. 2011. 118(4): 865-73.[38] Hoyer RJ, Leung N, Witzig TE, Lacy MQ. Treatment of diuretic refractory pleural effusions with bevacizumab in fourpatients with primary systemic amyloidosis. Am J Hematol. 2007. 82(5): 409-13.[39] Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation. 2005. 112(13): 2047-60.[40] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol. 2004. 22(18): 3751-7.[41] Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol. 2011. 29(14): 1924-33.[42] Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemicamyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol. 2001. 19(14): 3350-6.
重视系统性淀粉样变性的诊断和治疗刘志红 黄湘华系统性淀粉样变性是一类疾病的总称,临床上以免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL型)最为常见,占淀粉样变性的80%以上。AL型淀粉样变性好发于老年人,中位诊断年龄约62岁,随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧,AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势。笔者所在单位1979-2002年的13519例肾活检结果显示淀粉样变性占肾活检总数的0.5%[1],而近年来AL型淀粉样变性已占肾活检总数的2%左右。国外资料表明AL型淀粉样变性的发病率约为每年8-10例/百万人口[2]。AL型淀粉样变性的预后凶险,多数患者临床进展迅速,未经治疗患者的中位生存期仅为6-15月,10年生存率﹤5%[3]。本期刊登的“原发性系统性淀粉样变性的预后及危险因素分析”一文报道了南京军区南京总医院全军肾脏病研究所对245例al型淀粉样变性患者的长期随访结果。从这组病例我们可以看出,我国al型淀粉样变性的患者预后较差,中位生存时间为33.6月,5年生存率仅为30.7%,其中合并心脏和肝脏受累、低血压及肾功能不全者预后更差,而接受化疗或干细胞移植可明显提高患者生存率。因此,在临床上要重视系统性淀粉样变性的诊断和治疗。目前,我国系统性淀粉样变性的诊治现状还存在不少问题。下面重点以AL型淀粉样变性为例来加以讨论。由于对本病的认识不足,导致此类疾病的误漏诊率较高。我们每年收治的AL型淀粉样变性患者中,部分患者就是外院肾活检误诊的病例,其中,误诊为微小病变、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病较为多见。因此,在临床上我们强调,对于表现为肾病综合征的老年患者一定要注意排除AL型淀粉样变性的可能。要做到这一点必须健全诊断AL型淀粉样变性相关的实验室检查方法,如血、尿游离轻链检测、免疫固定电泳和活检组织轻链染色等项目。血、尿游离轻链检测及免疫固定电泳是AL型淀粉样变性最佳的无创性筛查手段。临床上90%的AL型淀粉样变性患者存在血游离轻链水平升高和比值异常(﹤0.26或1.65),其中80%的患者表现为λ轻链的异常。κ轻链异常虽较少见,但患者临床表现常较重,伴肾功能不全者多见。有观察表明,患者游离轻链的水平与疾病的临床表现和预后相关[4]。AL型淀粉样变性在临床上有其自身的特点,患者多表现为多系统受累,单器官受累者不到1/4[5]。肾脏受累多表现为肾病综合征,可伴有肾功能不全,其他系统的表现主要有:非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭;肝脏增大伴碱性磷酸酶的显著升高;体位性低血压、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变;肠道受累可表现为假性肠梗阻和腹泻与便秘交替;软组织受累可导致关节病变、舌体和腺体增大等。对受累器官的活检组织进行轻链染色获取组织学依据,在AL型淀粉样变性的诊断中具有重要的意义。AL型淀粉样变性与浆细胞异常增生有关,实验室检查上需积极寻找单克隆免疫球蛋白轻链异常增多的证据,通过血游离轻链及免疫固定电泳检测,90%的患者可以找到单克隆轻链,如果结合尿免疫固定电泳检查,可显著提高单克隆轻链的检出率[6]。此外,血清游离轻链的结果还是血液学疗效判断的主要指标[7],可见其在AL型淀粉样变性诊治及指导治疗中的重要作用,故在临床中应普及游离轻链、免疫固定电泳等相关检查,这将有助于提高AL型淀粉样变性的诊治水平。肾脏病理是确诊淀粉样变性的主要依据,结合光镜、免疫病理及电镜观察的结果,不难做出诊断,特别是电镜检查,对鉴别早期淀粉样变性意义重大。典型的AL型淀粉样变性光镜下初期出现系膜区无细胞性增宽,晚期毛细血管基底膜增厚,可见大量无结构嗜伊红均质的淀粉样物质沉积,肾小管基底膜、肾间质及肾小血管均可受累,刚果红染色阳性,高锰酸钾抵抗,在偏振光显微镜下呈现苹果绿双折光现象;免疫荧光可见单克隆的κ或λ轻链沉积;电镜下可见无分支的、排列不规则的、直径约8-10nm的纤维丝状结构。对于无条件行肾活检的患者,皮下脂肪及直肠粘膜等组织是较好的替代部位,70-80%的患者皮下脂肪活检可观察到阳性结果。为了减少漏诊率,全军肾脏病研究所对>50岁的患者常规行肾活检组织轻链染色检查。需要强调的是,对淀粉样变性进行病因分类是诊断的一个重要环节。不同类型的淀粉样变性不仅病因不同,而且治疗和预后也完全不一样。AL型淀粉样变性虽然占系统性淀粉样变性的绝大多数,但诊断时必须排除继发性和遗传性淀粉样变性。目前已知遗传性淀粉样变性多达7种。对于不符合AL型淀粉样变性的患者,应开展A蛋白、遗传性淀粉样物质染色及相关基因检查。我们就曾对我国遗传性淀粉样变性进行过报道[8]。随着组学技术的发展,淀粉样变性的诊断也步入了组学时代,已有报道利用基因组及蛋白组学技术对淀粉样蛋白进行鉴定分型,希望借此提高诊断的准确性,并有望鉴别和发现一些新的淀粉样蛋白[9]。AL型淀粉样变性的治疗仍无理想方案,但化疗及干细胞移植治疗能有效抑制淋巴浆细胞的异常增殖,改善患者预后。马法兰和强的松的方案是治疗AL型淀粉样变性的经典方法,但其治疗的起效时间慢,完全缓解率较低。近年来大剂量马法兰联合自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的疗效已被多项研究证实[10],成为AL型淀粉样变性的主要治疗手段之一。术后达到完全缓解的患者,50%的患者可以存活10年以上[11]。但是干细胞移植的治疗相关死亡率仍较高,有报道其治疗相关死亡率在11-25%之间[12]。健全规范的评估体系,选择合适的患者接受治疗是降低治疗相关死亡率的关键。目前,我国将化疗及干细胞移植用于AL型淀粉样变性的治疗才刚刚开始,能开展这项治疗的单位还不多,无论是临床经验的积累,还是相关研究都很不足。从全军肾脏病研究所单中心的治疗经验来看,自体干细胞移植治疗的效果是明显的,值得在临床上进一步推广[13]。目前我们采用自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的患者已有40例,总体血液学异常的缓解率为70%,肾脏功能异常的缓解率为55%,1年生存率90.5%,治疗相关死亡率为5%,其长期疗效正在观察中。对于不适合干细胞移植的患者,传统的化疗方案仍是有效的治疗方式。近年来多种新型化疗药物的出现,给AL型淀粉样变性患者带来了更多的选择,也使这类病人的预后有了显著的改善,其中又以硼替佐米[14]、雷利度胺[15]的疗效和应用前景更为引人瞩目。此外,还有研究正致力研发针对淀粉样蛋白形成和沉积的新型药物,通过影响轻链折叠的过程阻止淀粉样纤维丝的形成[16],给AL型淀粉样变性治疗带来了新的希望。随着我国疾病谱的改变,AL型淀粉样变性的发病率有明显的增高趋势。这类疾病好发于老年人,预后差,病死率高。目前,由于对其危害性和临床表现认识的不足,加之缺乏相应的检验检查手段,使这类疾病早期诊断受到影响,甚至造成误诊和漏诊。在治疗上,早期施以有效的化疗能改善患者的预后,而化疗加自体干细胞移植则为这类病人的治疗提供了新的途径。因此,要加强AL型淀粉样变性诊断技术的推广和应用,积极开展相关新技术新疗法,提高这类疾病的诊断和治疗水平。参考文献[1] Li LS, Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13,519 renal biopsies. Kidney Int, 2004,66(3):920-3.[2] Cohen AD, Comenzo RL. Systemic light-chain amyloidosis: advances in diagnosis, prognosis, and therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2010,2010:287-94.[3] Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol, 1995,32(1):45-59.[4] Kumar S, Dispenzieri A, Katzmann JA, et al. Serum immunoglobulin free light-chain measurement in primary amyloidosis: prognostic value and correlations with clinical features. Blood, 2010,116(24):5126-9.[5] Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med, 2003,349(6):583-96.[6] Palladini G, Russo P, Bosoni T, et al. Identification of amyloidogenic light chains requires the combination of serum-free light chain assay with immunofixation of serum and urine. Clin Chem, 2009,55(3):499-504.[7] Merlini G, Seldin DC, Gertz MA. Amyloidosis: pathogenesis and new therapeutic options. J Clin Oncol, 2011,29(14):1924-33.[8] Gillmore JD, Lachmann HJ, Rowczenio D, et al. Diagnosis, pathogenesis, treatment, and prognosis of hereditary fibrinogen A alpha-chain amyloidosis. J Am Soc Nephrol, 2009,20(2):444-51.[9] Brambilla F, Lavatelli F, Di SD, et al. Reliable typing of systemic amyloidoses through proteomic analysis of subcutaneous adipose tissue. Blood, 2012,119(8):1844-7.[10] Schonland SO, Dreger P, de Witte T, et al. Current status of hematopoietic cell transplantation in the treatment of systemic amyloid light-chain amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2012,47(7):895-905.[11] Sanchorawala V, Skinner M, Quillen K, et al. Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem-cell transplantation. Blood, 2007,110(10):3561-3.[12] Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Transplantation for amyloidosis. Curr Opin Oncol, 2007,19(2):136-41.[13] 黄湘华, 王庆文, 史明君, 等. 自体外周血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2011,(04):312-318.[14] Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA, et al. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol, 2010,28(6):1031-7.[15] Moreau P, Jaccard A, Benboubker L, et al. Lenalidomide in combination with melphalan and dexamethasone in patients with newly diagnosed AL amyloidosis: a multicenter phase 1/2 dose-escalation study. Blood, 2010,116(23):4777-82.[16] Wall JS, Kennel SJ, Stuckey AC, et al. Radioimmunodetection of amyloid deposits in patients with AL amyloidosis. Blood, 2010,116(13):2241-4.
我科是国内较早开展自体干细胞移植治疗AL淀粉样变性的单位,目前累及病例数已超过50例,治疗效果令人满意,以下链接是CCTV10台对我科典型病例的报道,有兴趣的患者可以看下。http://kejiao.cntv.cn/science/kejizhiguang/classpage/video/20111128/100731.shtml
原发性系统性淀粉样变性(primary systemic amyloidosis),又称轻链相关淀粉样变性(简称AL淀粉样变性),是一种浆细胞疾病,由单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段以异常淀粉样纤维结构的形式在细胞外沉积致病,可累及全身多个组织器官,引起多器官功能障碍,导致患者死亡[1]。AL淀粉样变性患者预后差,未治疗者平均生存期仅6-15个月,10年生存率不足5%[2]。AL淀粉样变性的治疗手段主要有常规化疗及自体外周血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,AHSCT)。马法兰、激素等药物的常规化疗起效慢、完全缓解率低,对改善AL淀粉样变性预后作用有限。而AHSCT治疗可取得较高的血液学反应和器官反应,其5年生存率可达60%,是目前AL淀粉样变性最有效的治疗方案之一[3]。迄今国外文献已报告超过800例AL淀粉样变性患者行AHSCT的长期随访结果,其中取得完全缓解的患者中位生存期超过了10年[4]。但国内在这方面的研究甚少,只有零星个案报道[5],缺乏我国AL淀粉样变性患者AHSCT治疗的相关经验。对象和方法:对象 2010年7月至2011年1月,南京军区南京总医院全军肾脏病研究所采用AHSCT治疗AL淀粉样变性13例(男性8例),年龄35-63(中位年龄54)岁,病程2~43月(中位时间9月),所有患者均以肾脏疾病为首发表现就诊,通过肾穿刺明确诊断,免疫荧光染色示肾组织中λ轻链沉积11例,κ轻链沉积2例。入选标准及器官受累评价 所有患者在经皮肾穿刺明确诊断为AL淀粉样变性后,进一步行直肠黏膜、皮肤、骨髓活检,心脏超声,心电图,肝脏超声,碱性磷酸酶(AKP)等检查判断器官受累情况,同时评估肾小球滤过率、心功能分级、肺功能、肝功能及合并疾病情况。受累器官的标准采用第10届国际淀粉样变性研讨会制订的标准[6]。患者入选标准为:年龄<65岁,血清肌酐(Scr)<2mg/dl,碱性磷酸酶<正常上限3倍,胆红素<2mg/dl,体力状态评分(美国东部肿瘤协作组标准[7])<2分,心功能Ⅰ-Ⅱ级,射血分数>55%。干细胞动员及采集 单用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员, G-CSF用量为5~10μg/kg/d,连用4天后检测CD34+细胞计数,当CD34+细胞数>15个/μL时开始采集,使用费森尤斯血细胞分离机采集外周血干细胞,每次采集处理血容量11-14L,采集目标值为单个核细胞计数>2×108/kg,CD34+细胞计数>2×106/kg。采集后干细胞与细胞冻存液(配比为生理盐水:10%二甲基亚砜:20%人血白蛋白=3:1:1)按等比例混合后分装成50ml/袋,液氮冻存备用。干细胞移植流程 干细胞采集成功后2-4周内行干细胞移植。预处理方案为大剂量马法兰,根据患者危险分层分为100、140和200mg/m2三种剂量[8]。低危组(马法兰200mg/m2)定义为无心脏受累,受累器官总数不超过2个,肌酐清除率>51ml/min,采集的CD34+细胞计数>2.5×106/kg;中危组(马法兰140mg/m2)定义为一到两个器官受累(包括心脏或肌酐清除率<51ml/min),采集的CD34+细胞计数>2.5×106/kg;高危组(马法兰100mg/m2)定义为三个或三个以上器官受累(包括心脏),或采集的CD34+细胞计数为2~2.5×106/kg。马法兰输注后48h行干细胞回输,即0天,+1天开始给予G-CSF刺激造血。疗效和不良反应评价 患者疗效判断依据第10届国际淀粉样变性研讨会制定的标准[6],分为血液学反应和器官反应两类。不良反应评价依据不良反应常见术语标准(CTCAE v3.0)。 统计学分析 采用SPSS 13.0统计学软件,正态分布的计量资料采用均数±标准差( ±S)描述,非正态分布的计量资料采用中位数描述,计数资料采用百分数描述。结果移植前情况 受累器官数1-3个(平均2.0±0.58)(仅计算肾脏、心脏、肝脏及神经系统等重要器官),所有患者均有肾脏受累,其余受累器官依次为心脏、肝脏及外周神经。血液单克隆免疫球蛋白类型以λIgG为主。4例患者诊断后直接接受AHSCT治疗,其余患者移植前均接受过不同方案的化疗,以硼替佐米联合地塞米松(BD)的方案为主(表1)。表1:患者移植前基本资料表患者特征例数(%)或均数男性8(61.5)年龄(岁)(中位数)54病程(月)(中位数)9白蛋白(g/L)25.1±5.1Scr(mg/dL)0.9±0.3AKP(U/L)133.8±197.1尿蛋白定量(g/24h)6.2±4.2浆细胞比例(%)3.0±2.9室间隔厚度(mm)12.3±2.7射血分数(%)63.2±15.8血液单克隆免疫球蛋白类型 λIgG型5(38.5) λIgA型2(15.4)κ轻链型1(7.7) 未检出5(38.5)受累器官数2.0±0.58 1个2(15.4) 2个9(69.2) 3个及以上2(15.4)受累器官分布肾脏13(100)心脏10(76.9)肝脏2(15.4) 神经系统1(7.7)诱导治疗 BD方案6(46.2) TD方案2(15.4) MP方案1(7.7) 未诱导治疗4(30.8)Scr:血清肌酐;AKP:碱性磷酸酶;BD:硼替佐米联合地塞米松;TD:沙利度胺联合地塞米松;MP:马法兰联合强的松移植参数 所有患者的均成功采集干细胞,平均采集次数为2(1-3)次,采集过程的主要并发症为低钙血症(38.5%)、低钾血症(61.5%)及血小板减低(<50,000/ul)(30.7%),均可在采集后2~3天恢复。采集CD34+细胞数2.0~8.36×106/kg[(平均4.02±2.01)×106/kg]。马法兰用量以100mg/m2为主。所有患者的造血均恢复重建,粒缺期3~7天(中位时间4天),中性粒细胞植入时间9~13天(中位时间9天),血小板植入时间10~21(中位时间13天)天(表2)。表2:患者移植相关参数移植相关数据例数(%)或均数±标准差CD34+细胞数(106/kg)4.0±2.1 2~2.5×106/kg3(23.1) >2.5×106/kg10(76.9)马法兰用量 200mg/m22(15.4) 140mg/m23(23.1) 100mg/m28(61.5)采集次数2±0.4粒缺期时间(天)(中位数)4粒细胞植入时间(天)(中位数)9血小板植入时间(天)(中位数)13血小板输注量(治疗量)5.6±4.3红细胞输注量(u)2.8±3.5并发症 移植过程中主要并发症为恶心、呕吐,黏膜炎,粒缺期发热,心律失常,急性肾损伤,腹泻等,其他少见并发症有急性肝损伤、胸腔积液、败血症和肝破裂出血等。并发症以1~2级为主,3级及以上的并发症相对较少(表3)。7例患者有粒缺期发热,持续1~5天(中位时间2天),经退热及抗生素治疗后好转。1例明确为大肠杆菌脓毒症,其余无病原学证据,无合并真菌感染者。心律失常患者中房颤3例,室性早搏2例,二联律1例,三联律1例,多发生在回输后,持续时间1-8天(中位时间3天),3例需抗心律失常药物治疗。移植后100天内1例患者因肝破裂出血死亡,治疗相关死亡率(treatment related mortality, TRM)为7.7%。移植后随访1例患者出现不明原因的血小板减少,需定期输注血小板维持。其余患者随访过程中未出现相关并发症。表3:患者移植相关并发症情况并发症合计分级12345恶心、呕吐,n(%)11(84.6)1(7.7)8(61.5)2(15.4)黏膜炎,n(%)10(77.0)3(23.1)6(46.2)1(7.7)发热,n(%)7(53.8)5(38.4)2(15.4)心律失常,n(%)7(53.8)4(30.8)3(23.1)急性肾损伤,n(%)6(46.2)4(30.8)2(15.4)腹泻,n(%)4(30.8)1(7.7)2(15.4)1(7.7)急性肝损伤,n(%)2(15.4)1(7.7)1(7.7)胸腔积液,n(%)1(7.7)1(7.7)脓毒症,n(%)1(7.7)1(7.7)肝出血,n(%)1(7.7)1(7.7)疗效评价:移植后随访4~10月,8例(61.5%)取得了血液学反应,其中完全缓解5例(38.5%),部分缓解3例(23%),3例疾病稳定,2例疾病进展(表4、5)。7例(53.8%)取得了器官反应,其中3例肾脏及心脏均起反应,4例为肾脏反应,其余患者器官无反应(表6)。表4:患者血液学反应情况例数血液学CR血液学PR疾病进展疾病稳定低危组211中危组321高危组83212总数135323CR:完全缓解;PR:部分缓解表5:患者主要血液学指标变化情况病例骨髓浆细胞(%)血游离轻链(mg/L)免疫固定电泳诊断时移植前移植后1m诊断时移植前末次随访诊断时移植前末次随访12.51.00.596.0(λ)47.028.6λIgGλIgGλIgG21.00.50.548.1(λ)54.99.7阴性阴性阴性30.50.5038.8(λ)8.725.3阴性阴性阴性41.00.50103.5(λ)130.599.0λIgGλIgGλIgG54.01.0未查109.7(κ)64.521.2κ轻链κ轻链未查610.03.01.0286.8(λ)125.369.1阴性阴性阴性78.05.01.0225.8(λ)88.630.1λIgAλIgA阴性82.00.50.5184.6(κ)76.138.6阴性阴性阴性94.01.00.5120.4(λ)94.781.9λIgAλIgAλIgA10000387.6(λ)232.1104.8λIgGλIgGλIgG112.01.00.5110.6(λ)116.7380.2λIgGλIgGλIgG121.00.5未查92.6(λ)11.912.1阴性阴性阴性132.51.0未查101.1(λ)204.925.2λIgGλIgG阴性表6:患者器官反应情况器官受累例数反应例数平均反应时间(月)肾脏137(53.8%)2.4±0.9心脏103(30.0%)4.0±1.0肝脏20外周神经10讨论AL淀粉样变性是一种克隆增殖性浆细胞疾病,其基本的治疗原则就是通过化疗控制浆细胞病变,抑制单克隆免疫球蛋白轻链的合成[9]。一直以来,MP(马法兰联合强的松)方案是AL淀粉样变性治疗的标准疗法,尽管与未治疗患者相比,可以提高生存率,但其反应时间长,完全缓解率不足5%[10]。自90年代中期AHSCT疗法用于临床以来,AHSCT提高了治疗的反应率,AL淀粉样变性患者的预后也得到了较大的改善[11]。本研究总结了本中心AL淀粉样变性患者AHSCT治疗经验,旨在评估其初步的疗效及安全性。移植入选标准 目前,国际上有多个关于AL淀粉样变性行AHSCT的选择标准[12, 13],主要参考患者年龄、一般状态、重要器官功能储备和合并症的情况,以Comenzo等[8]提出的标准最为严格,本研究肝肾功能评价延用了该标准,但年龄限制更严格。心功能储备评价方面,主要依靠心功能分级,而非室间隔厚度,因为临床观察发现部分患者虽然室间隔增厚,但心功能仍在正常水平,本组中两例室间隔厚度达19mm的患者均成功接收AHSCT,并取得了心脏反应。但心脏评价仍是患者选择至关重要的环节,因为近半数AL淀粉样变性患者最终死于心力衰竭或严重心律失常[14]。移植疗效分析 目前AHSCT治疗AL淀粉样变性的主要研究结果总结于表7。从研究结果看,血液学的总体反应较高,约50-80%,其中CR约40-60%。从本组患者短期随访的结果来看,血液学反应率为61.5%,其中CR为38.5%,平均起效时间仅1.5月。本组总体反应率和CR率比文献报道稍低,可能与随访时间较短有关。文献报道的器官反应率均在40%以上,本组有53.8%患者取得了器官反应,主要反应器官为肾脏。文献报道肾脏反应一般需1年以上[15],本组患者平均反应时间仅2.4月,从获得器官反应患者的情况分析,反应时间短可能与病程较短、移植前接受诱导治疗以及受累器官少有关,但仍需进一步的临床观察。本研究观察时间较短,无远期预后相关数据,但一项病例对照研究比较了AL患者行AHSCT与其他疗法的差别,结果显示前者的预后明显提高,进一步证实了AHSCT在AL的作用[16]。且研究证实移植后取得血液学CR的患者预后更佳,中位生存期可超过10年[17]。表7 本研究疗效与主要文献研究结果对比文献病例数(例)随访时间(年)血液学反应率(%)器官反应率(%)TRM(%)中位存活时间(年)Goodman等[18]9210CR:58,PR:2548235.3Skinner等[19]31281年CR:4040134.6Jaccard等[20]37中位3年CR:61,PR:1145241.8Gretz等[21]66中位2.1年总体反应率5048142年存活率70%本研究1310月CR:38.5,PR:2353.87.7未达到CR:完全缓解;PR:部分缓解TRM原因及对策 AL淀粉样变性患者行AHSCT的TRM高出其他疾病(如多发性骨髓瘤)数倍,即使是有经验的移植中心,移植后100天的TRM也在12-13%[22]。在一项多中心研究中,有进展性器官损害的患者TRM高达40%[23]。导致死亡的主要原因有心力衰竭、严重心律失常、多器官功能衰竭、感染以及胃肠道出血等[19, 21]。多因素分析显示移植前肌酐水平、受累器官个数和心肌淀粉样变性是TRM的重要危险因素[8],此外严重低血压和体力状态评分>2分的患者TRM也明显增加[24]。本组患者移植后100天内有1例患者死亡,死亡原因为肝脏出血,可能与患者严重肝脏受累及凝血功能异常有关。这种并发症相对罕见,文献仅见个案报道[25]。本组患者的TRM为7.7%,低于国外报道,可能与样本量少、病例选择及马法兰剂量调整有关。为了降低TRM,有学者根据受累器官个数及种类对患者行危险分层,将马法兰用量调整为100、140和200mg/m2三种[8],有研究认为剂量调整降低了疗效[26],因为马法兰剂量为200mg/m2时,Gertz等报道了76%的血液学反应率[27],较其他剂量更高,但未得到对照研究的证实。本研究也采用了这种危险分层方案,对降低移植风险确实具有积极作用,而且低剂量马法兰组患者也取得了较好疗效,所以我们认为,马法兰剂量调整仍有一定临床意义。移植相关并发症分析 移植过程中其他常见的并发症有恶心、呕吐,腹泻,黏膜炎,水肿,肝肾功能损害,心律失常,出血及感染等,其中毒性分级Ⅱ度以上的发生率为26-91%[8]。本组患者并发症出现情况与文献报道类似,恶心、呕吐,黏膜炎,粒缺期发热,腹泻等仍是治疗过程中的主要并发症,特别的是心律失常和急性肾损伤的发生率较高。文献报道急性肾功能不全发生约2l%,其中50%可逆转,马法兰的不良反应是主要原因,年龄、低蛋白血症、大量蛋白尿、使用利尿剂为高危因素[28]。另在一组大样本研究中,AL淀粉样变性移植后肾衰发生率为5%(14/277)[29]。本组患者均有肾脏受累,且有肾病综合征的表现,可能导致急性肾损伤发生率较高,除一例患者肾功能持续进展,半年后开始透析治疗,其余患者肾功能均恢复到基线水平。心脏并发症是导致AL患者TRM的重要原因,在本组患者,虽无致死性心脏并发症出现,但有7例患者出现各种类型的心律失常,其中3例需抗心律失常药物治疗。这些患者本身就合并心脏受累,心律失常多发生在干细胞回输后,其原因首先与本身淀粉样物质沉积对心肌细胞的毒性有关[30],其次二甲基亚砜对心脏淀粉样变性的心肌也具有一定的毒性作用[31]。其他少见并发症有急性肝损伤、胸腔积液和败血症等,经相应治疗后均好转。移植后随访过程中出现的并发症较少,一例患者出现了严重的血小板减少,考虑与患者病程较长,之前使用过马法兰治疗等因素有关。其余患者随访中未出现相关并发症。小结:本研究结果表明AHSCT仍是治疗AL淀粉样变性最有效的手段之一。对于严格选择的AL淀粉样变性患者,AHSCT治疗有较高的血液学及器官反应率。虽然各种移植相关并发症发生率较高,但致死性并发症少见,短期随访观察表明AHSCT治疗的疗效确切,患者反应率高,反应时间快,但其远期疗效有待进一步观察。移植前全面评估患者重要器官功能,选择合适的患者是降低TRM的重要环节,同时根据患者危险分层调整马法兰剂量,能使部分高危患者顺利接受移植;移植过程应特别关注心脏、肾脏及肝脏等重要器官功能变化,及时处理,使患者安全度过移植期。因此,对于AL淀粉样变性患者来说,AHSCT治疗不失为一种安全有效的手段,值得在临床推广应用。参考文献1 Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med, 2003,349(6):583-96.2 Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol, 1995,32(1):45-59.3 Rajkumar SV, Gertz MA. Advances in the treatment of amyloidosis. N Engl J Med, 2007,356(23):2413-5.4 Cohen AD, Comenzo RL. Systemic light-chain amyloidosis: advances in diagnosis, prognosis, and therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2010,2010:287-94.5 翟勇平, 宋萍, 唐玉梅, 等. 自体外周血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性二例报告并文献复习. 中华血液学杂志, 2007,28(5):346-348.6 Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005,79(4):319-28.7 Harousseau JL, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med, 2009,360(25):2645-54.8 Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood, 2002,99(12):4276-82.9 Palladini G, Perfetti V, Obici L, et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood, 2004,103(8):2936-8.10 Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med, 1997,336(17):1202-7.11 Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Transplantation for amyloidosis. Curr Opin Oncol, 2007,19(2):136-41.12 Schonland SO, Perz JB, Hundemer M, et al. Indications for high-dose chemotherapy with autologous stem cell support in patients with systemic amyloid light chain amyloidosis. Transplantation, 2005,80(1 Suppl):S160-3.13 Barosi G, Boccadoro M, Cavo M, et al. Management of multiple myeloma and related-disorders: guidelines from the Italian Society of Hematology (SIE), Italian Society of Experimental Hematology (SIES) and Italian Group for Bone Marrow Transplantation (GITMO). Haematologica, 2004,89(6):717-41.14 Shah KB, Inoue Y, Mehra MR. Amyloidosis and the heart: a comprehensive review. Arch Intern Med, 2006,166(17):1805-13.15 Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Therapy for immunoglobulin light chain amyloidosis: the new and the old. Blood Rev, 2004,18(1):17-37.16 Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood, 2004,103(10):3960-3.17 Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Effect of hematologic response on outcome of patients undergoing transplantation for primary amyloidosis: importance of achieving a complete response. Haematologica, 2007,92(10):1415-8.18 Goodman HJ, Gillmore JD, Lachmann HJ, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK. Br J Haematol, 2006,134(4):417-25.19 Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med, 2004,140(2):85-93.20 Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al. High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med, 2007,357(11):1083-93.21 Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am J Med, 2002,113(7):549-55.22 Palladini G, Merlini G. Transplantation vs. conventional-dose therapy for amyloidosis. Curr Opin Oncol, 2011,23(2):214-20.23 Moreau P. Autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis: a standard therapy. Leukemia, 1999,13(12):1929-31.24 Mollee PN, Wechalekar AD, Pereira DL, et al. Autologous stem cell transplantation in primary systemic amyloidosis: the impact of selection criteria on outcome. Bone Marrow Transplant, 2004,33(3):271-7.25 Tam M, Seldin DC, Forbes BM, et al. Spontaneous rupture of the liver in a patient with systemic AL amyloidosis undergoing treatment with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: a case report with literature review. Amyloid, 2009,16(2):103-7.26 Cohen AD, Zhou P, Chou J, et al. Risk-adapted autologous stem cell transplantation with adjuvant dexamethasone +/- thalidomide for systemic light-chain amyloidosis: results of a phase II trial. Br J Haematol, 2007,139(2):224-33.27 Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant, 2004,34(12):1025-31.28 Leung N, Slezak JM, Bergstralh EJ, et al. Acute renal insufficiency after high-dose melphalan in patients with primary systemic amyloidosis during stem cell transplantation. Am J Kidney Dis, 2005,45(1):102-11.29 Comenzo RL. How I treat amyloidosis. Blood, 2009,114(15):3147-57.30 Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation, 2005,112(13):2047-60.31 Gertz MA, Merlini G, Treon SP. Amyloidosis and Waldenstrom's macroglobulinemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2004:257-82.
新型冠状病毒对于肾友的危险性较普通人来说更大,一是免疫功能比普通人弱,尤其是在冬春季节,更容易发生感染;二是特殊治疗(如透析)的患者,机体对抗击病原体(病毒)的反应性降低,感染后不易发热,由此导致感染症状早期不容易被发现。希望慢性肾脏病患者疫期能做到以下几点:1.“宅”在家中:尽量减少非必需的外出活动,例如走亲访友、聚餐等。减少到人员密集的场所活动,尤其是空气流动性差的地方,例如公共浴池、温泉、影院、网吧、KTV、商场、车站、机场、码头、展览馆等。外出一定要戴口罩,不去人流密集的地方。在家保持室内空气流通,每天至少开窗两次,每次不少于30分钟。2.重视手卫生:勤洗手,尽量减少触碰公共场所的公共物品和部位,在不确定手是否清洁时,避免用手直接接触口鼻眼。洗手时机:从公共场所返回、到达医院后及离开医院前、餐前便后、咳嗽打喷嚏用手捂嘴巴后以及其他自觉手被污染后都应该洗手。洗手方法:洗手首先推荐用洗手液或香皂流水洗手,洗手时间应该达到30秒以上,正确洗手(七步洗手法:内、外、夹、弓、大、立、腕),如果没有流动水也可以使用含酒精成分的免洗手液进行手消毒。3.均衡饮食:不用手直接接触食物,不外出聚餐,三餐按时,荤素搭配,整体上要优质低蛋白饮食,优质蛋白可选择瘦肉、鸡鱼虾及蛋类、奶类,可口服α酮酸辅助改善营养,同时能量摄入要充足。可选择富含维生素A及维生素C的蔬菜与水果,但避免高血钾;对于有高血压和水肿的病友,需控制盐的摄入。肾友每日必吃的四大类食物:(1)主食:低蛋白人群需摄入一些低蛋白食材,例如红薯、土豆、山药、芋头等。(前提是血钾不能高)(2)蔬果:不存在高血钾的情况下,可以多选择新鲜的蔬菜瓜果。每天要保证吃到5种以上的新鲜蔬果,摄入量在1~2斤左右,有条件的还可以多吃一些颜色比较深的瓜果蔬菜。(3)优质蛋白:瘦肉和蛋奶类。如果是低蛋白人群,每天吃1~2两瘦肉、1个鸡蛋和1袋奶就足够了;但如果是透析患者,需要酌情增加一些。(4)油脂:每天要保证摄入健康的油脂,大概在2~4勺(30g)左右,而且尽量选择橄榄油、山茶油、花生油。但不建议CKD患者吃坚果,因为它的电解质含量比较高,可能会对肾脏产生不良的影响。4.遵医嘱服药: 千万不可自行停药或更改用药剂量,勿随意使用药物,谨防药源性肾损害,如有疑问可线上咨询。对于无易感染风险及无感染症状(发热、咳嗽或咳痰、乏力、酸痛等)者,可以继续服用激素或其它免疫抑制药物。病情稳定的肾友,如存在感染的高危因素,应在医生的指导下减小剂量或暂停一些免疫抑制作用比较强的药物(如MMF、Tac等),同时每日观察体温,注意有无咳嗽、乏力、酸痛等症状。如若疾病处于活动期,服用的药物剂量较大,又无法检查药物浓度和免疫指标,可以在医生指导下适当减小免疫抑制剂量或更换免疫抑制剂的种类。如果出现感染症状,应及时停用MMF、Tac等免疫抑制作用比较强的药物。5.保持良好的心理状态:当面对新型冠状病毒疫情这一场重大危机时,肾友们更容易出现恐慌、焦虑、失望、恐惧、易怒等负面情绪。如果反应过度,持续存在,会产生严重的后果,导致不理智的行为、身体出现严重状况,如睡眠障碍等。因此,希望各位肾友能正确认知本次疫情,适当的感到恐慌、焦虑是正常的心理反应。主动避免信息过载,恰当隔离负面信息和情绪。只字片语,来源不明的信息不阅读,不相信,不传播。积极调节心态,一方面能减轻躯体化症状,另一方面也有助于自身免疫力提升抗击病毒侵袭。如果情绪、睡眠、躯体症状不能很好的缓解,要及时寻求专业人员的帮助。6.保持健康规律的生活作息:心理健康离不开身体健康,规律的生活作息,健康的饮食,适当的体育锻炼,保证正常的睡眠规律,均有利于身心健康。在不能外出或隔离时,开展室内活动,如读书、做健身操、放松训练等。陪伴家人聊天、下棋,陪孩子做游戏等,全家人在一起,有了更深入的交流,促进了家庭和睦。7.主动报告及时就诊:如有湖北地区旅居史的亲戚朋友避免接触,如有发热、咳嗽等呼吸道感染症状的亲属亦要及时与当地社区联系并建议其至定点医院发热门诊就诊。每天监测体温,当自己出现咳嗽、发热或呼吸困难等症状时请及时至医院就医。(干细胞移植中心护士长:李卉)